DAAs抗病毒對基因1b型丙肝肝硬化生化學指標的影響

曹玉鵑

目前，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林是治療慢性丙型肝炎患者的首選方法，其中約60%的患者能夠取得持續病毒學應答[1]。但因丙型肝炎（丙肝）肝硬化患者對聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療的耐受性較差，導致其無法進行足療程、足劑量的治療模式，造成其獲得持續病毒學應答的可能性較低。由于直接抗病毒藥物（DAAs）有著有效、安全、可行等優勢，其在歐美國家已取代聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林的模式，在治療慢性丙型肝炎特別是丙肝肝硬化患者的臨床中發揮著顯著的作用[2]。但由于目前DAAs在我國的臨床應用中尚無明確標準，且有關DAAs對中國丙肝肝硬化患者療效的數據較少。為此，本次研究就本院50例基因1b型丙肝肝硬化患者進行探討，分析DAAs抗病毒治療對其病毒學和生物化學指標變化及不良反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2016年2月-2018年3月收治的50例丙肝肝硬化患者作為研究對象，均符合《丙型肝炎防治指南》[3]（2015更新版）的診斷標準。本研究經院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 ①納入標準：初次治療；肝功能分級為Child-Pugh AB級；HCV基因型為1 b型。②排除標準：伴有HBV、HIV與其他嗜肝病毒感染；肝功能分級為Child-Pugh C級；伴有惡性腫瘤。

1.3 治療方法 將50例患者分為A組（22例）行利巴韋林+索磷布韋治療，B組（16例）行雷迪帕韋+利巴韋林+索磷布韋治療，C組（12例）行達卡他韋+索磷布韋+利巴韋林治療。①A組：體質量＜75 kg者，給予利巴韋林1000 mg/d；體質量≥75 kg者，給予利巴韋林1200 mg/d；給予索磷布韋400 mg，1次/d。②B組：于A組用藥基礎上給予雷迪帕韋90 mg，1次/d。③C組：于A組用藥基礎上給予達卡他韋60 mg，1次/d。三組治療方式均為口服，治療后6個月進行療效評估。

1.4 觀察指標 采用全自動生化分析儀（日本Hitachi公司，型號為7600）對三組患者治療前、治療后1、3、6個月時血尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血肌酐（Cr）、谷氨酸轉氨酶（ALT）進行檢測。通過基因擴增儀（德國羅氏生物公司，型號為Lightcycler 480）對HCV RNA定量進行檢測，若低于15 IU/mL則判斷為HCV轉陰。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計數資料以（n，%）表示，行χ2檢驗；計量資料以（）表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者臨床基線資料情況比較 三組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組患者臨床基線資料情況比較

2.2 三組患者早期抗病毒療效情況比較 DAAs治療1、3、6個月的轉陰率分別是44.00%、54.00%、74.00%。B組、C組在相同時間點HCVRNA 轉陰率均明顯高于A組（P＜0.05），而B組與C組在相同時間點的HCVRNA 轉陰率對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組患者HCV轉陰情況比較 例(%)

2.3 三組患者生化指標比較 B組、C組患者在治療1、3、6個月時，各生化指標水平均明顯降低（P均＜0.05），且B組、C組明顯低于A組患者（P＜0.05），而B組與C組進行對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組患者生化指標比較（）

表3 三組患者生化指標比較（）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05；#與A組同時間點比較，P＜0.05

組別 n 時間 BUN(mmol/L) CK(U/L) CK-MB(U/L) Cr(umol/L) ALT(U/L)A組 22治療前 6.69±5.24 73.89±41.74 20.85±10.42 147.96±98.35 61.85±41.85治療后1個月 5.79±1.85 72.98±39.75 19.96±9.24 128.46±99.24 51.85±38.25治療后3個月 4.92±1.96 70.24±40.95 19.36±8.25 89.46±79.25★ 36.97±18.24★治療后6個月 4.79±1.79★ 68.85±38.75 18.93±9.26 69.35±69.24★ 29.07±19.36★B組 16治療前 6.41±4.89 74.25±39.85 20.63±10.83 149.84±102.85 60.26±32.86治療后1個月 4.81±1.85★# 70.13±37.45 19.12±10.63 59.05±8.24★# 30.86±25.87★#治療后3個月 4.19±1.79★ 62.95±25.95★#16.95±9.24★#52.86±11.95★#23.97±11.85★#治療后6個月 3.79±1.42★# 58.35±24.97★#13.96±6.25★# 48.25±8.14★# 19.96±9.24★#C組 12治療前 6.61±4.86 73.85±39.85 21.19±12.85 143.86±102.85 61.35±39.53治療后1個月 4.85±1.74★# 69.24±31.86 18.89±10.35 58.94±9.14★# 29.57±19.47★#治療后3個月 4.13±1.64★ 63.86±29.35★#16.84±9.24★# 54.97±9.25★# 25.07±11.95★#治療后6個月 3.69±1.39★# 57.95±31.85★#13.96±9.09★# 46.94±8.25★# 17.95±9.36★#

3 討 論

HCV感染在臨床中二次表現為慢性隱匿性與進展性疾病。基因1b型慢性丙型肝炎患者接受聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療后12個月，在治療3個月時其HCV RNA低于15 IU/mL，則持續病毒學應答率約為90%。然而丙肝肝硬化患者接受聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療后，持續病毒學應答率僅約為38%，治療期間不良反應發生率較高，耐受性及安全性較差，且肝硬化患者年齡偏大，合并癥較多，部分患者中途放棄治療[4]。

索磷布韋作為HCV NS5B聚合酶核苷酸類似物抑制劑，是抗病毒治療的重要藥物，在基因16型HCV感染的患者均有著良好的治療效果，有較為理想的耐藥屏障[5]。達卡他韋與雷迪帕韋均是重要的HCV NS5A磷酸化抑制劑，抑制HCV形成，阻滯HCV的復制與病毒體的裝配，由于其耐藥屏障較低，在臨床中聯合索磷布韋進行治療后的不良反應發生率明顯降低，同時其持續病毒學應答率亦明顯升高。

有研究指出，對接受聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療無效的代償期肝硬化患者，給予雷迪帕韋聯合索磷布韋治療或達卡他韋聯合利巴韋林治療應延長至6個月，有助于提高其持續病毒學應答率[3]；對DAAs進行類型選擇時應綜合考慮患者HCV基因分型、有無DAAs相關耐藥位點與既往治療應答狀況等方面，在此基礎上進行規范化的治療，利于增強臨床療效，預防或降低耐藥發生率，減輕治療成本。本研究發現，50例患者接受DAAs治療1、3、6個月的轉陰率分別是55.00%、66.00%、87.00%。B組、C組在相同時間點HCVRNA轉陰率均明顯高于A組，而B組與C組在相同時間點的HCVRNA 轉陰率對比，差異均無統計學意義。結果提示，在利巴韋林+索磷布韋治療的基礎上，可聯合雷迪帕韋或達卡他韋進行治療，以提高HCVRNA轉陰率。三組患者在治療初期（1個月）時，ALT水平已顯著降低，肝功能明顯改善且能夠維持正常水平。B組、C組患者在治療1、3、6個月時，各生化指標水平均明顯降低。隨著治療時間的延長，其水平逐漸降低。B組、C組治療1、3、6個月時，各生化指標水平均明顯低于A組患者，而B組與C組進行對比，差異均無統計學意義。表明行DAAs抗病毒治療能夠有效降低基因1b型丙肝肝硬化患者各生化指標的水平，有助于改善患者病情。但在利巴韋林+索磷布韋治療的基礎上，可聯合雷迪帕韋或達卡他韋進行治療的療效更為理想，對各生化指標的改善程度更高。

總之，DAAs抗病毒治療能夠促進基因1b型丙肝肝硬化患者的轉陰情況，提高持續病毒應答率，改善各生物化學指標，進而利于改善患者肝功能，并且其不良反應發生程度較低，安全性較高。