細胞知道你缺氧了

楊先碧

空氣、水和食物，是我們生存的三大基本要素。其中，空氣最為重要。人們通?？梢宰龅綆仔r不喝水、兩三天不吃飯，但是很難做到幾分鐘不呼吸。在攀登高峰（如珠穆朗瑪峰）時，氧氣含量逐漸下降，如果不及時用氧氣罐補充氧氣，攀登者會極為難受，而且很可能因缺氧而窒息。

但是，在氧氣含量減少不是那么明顯的情況下，比如攀登3 000米以下的山峰，許多人對氧氣含量的變化并不敏感，這是因為人體細胞也能感受到氧氣的變化，并采取一些必要的調節手段，讓人體能獲得充足的氧氣供應。為什么細胞對氧氣感受這么靈敏？它們是如何調節氧氣含量的？美國科學家威廉·凱林和英國科學家彼特·拉特克利夫、格雷格·塞門扎的研究解答了上述問題，他們因此獲得2019年諾貝爾生理學或醫學獎。

氧氣創造生機勃勃的世界

氧是地球大氣中含量居第二的元素，也是宇宙之中含量居第三的元素。我們環顧四周：無論我們生活的地球還是太空，氧幾乎無處不在。由于氧非常易于與絕大多數的元素結合，如同被海綿吸收一樣，因此，一般的天體上都不存在氧氣。已知的宇宙天體中，地球是最幸運的，是唯一擁有含氧氣大氣層的星球。

地球大氣層之所以擁有高達21%的氧氣，應該歸功于地球上的植物。植物吸收二氧化碳，同時釋放出氧氣。氧氣是生命的基礎，它允許細胞內的線粒體從所攝入的食物中提取能量。如果地球上沒有氧氣，就不會有如此生機勃勃的世界。

很久以來，人們就知道生命的維持需要氧氣。人體內負責呼吸作用的物質是血紅蛋白。它是紅細胞的主要組成部分，能與氧結合，運輸氧和二氧化碳。研究人體呼吸作用是科學界的一大熱點。在凱林等人獲獎之前，已經有兩屆諾貝爾生理學或醫學獎頒給了相關科學家。1931年，德國科學家奧托·瓦爾堡因研究呼吸酶的性質和作用方式而獲獎，1938年，比利時科學家科內爾·海曼因發現頸動脈竇在呼吸調節中的作用而獲獎。

細胞可調節氧氣含量

人體內氧濃度各不相同且處于隨時變化中，人體細胞最基本的功能之一，是將氧氣轉化為人體所需的養分，且在此過程中，細胞和組織對氧的利用率在不斷變化。那么，它們是如何對氧濃度進行調節的呢？1934年，海曼發現，頸動脈中有一種化學感受器可以感知血液中氧氣的變化，并可主動采取調節措施。此后，科學家還發現，人體缺氧時促紅細胞生成素（EPO）激素水平會升高，這會刺激骨髓生成新的紅細胞，而紅細胞則會帶來氧氣，這相當于增加了人體供氧大軍的數量。

塞門扎和拉特克利夫對實驗室的一些小白鼠進行了基因改造，結果發現EPO基因旁邊的特定DNA片段參與了對缺氧的反應。他們發現，幾乎所有組織中都存在氧氣調節機制，而不僅僅存在于產生促紅細胞生成素的腎細胞中。這些重要發現表明，所有的細胞都具有主動調節氧氣含量的功能。

細胞對含氧量的調節能使細胞適應低氧水平的新陳代謝。比如，我們在劇烈運動時，雖然周圍環境的含氧量沒有變，但是我們因運動消耗氧氣而會使得體內含氧量迅速降低。此時肌肉細胞就會主動增加對氧氣的吸收，以保持體內含氧量的穩定。

細胞可感知氧氣變化

感到缺氧時，人體讓身體多生產點紅細胞，以便盡快恢復氧氣的供應。可見，缺氧并不可怕。但是，問題的關鍵是人體如何知道氧氣含量在變化。

塞門扎和拉特克利夫發現，細胞內一種特殊的因子可以感知氧氣含量的變化。這個因子名為缺氧誘導因子（HIF），是一種蛋白質復合物，最初發現于肝細胞中。如果氧氣濃度太低，缺氧誘導因子會拉響警報，“快步跑入”細胞核內，讓細胞趕緊做出反應，生成更多的紅細胞來為人體供氧。賽門扎還提純了這種誘導因子，并找到了編碼這種因子的基因。

缺氧誘導因子是一個具有悲劇色彩的角色，因為細胞會采用過河拆橋的手段。拉特克利夫發現，當人體不缺氧時，細胞就會將缺氧誘導因子標記成垃圾分子。然后，細胞中的蛋白酶體就會分解這些暫時沒用的缺氧誘導因子，防止人體過度反應。雖然這個過程對缺氧誘導因子這個“有功之臣”不太友好，但也是保護人體的無奈之舉，否則人體就會生病。

兩位獲獎者的成功背后都是努力和堅持在起作用。拉特克利夫在獲獎后接受采訪時說：“當我開始做研究時，完全沒想到會有獲得諾貝爾獎這樣的結果?！彼€坦言，氧氣對細胞的影響“一直不是流行的研究領域，在這段旅程中，甚至備受他人懷疑”。塞門扎的中國學生王廣良博士評價說：“塞門扎先生非常聰明，對科學事業專注、執著，他指出了以EPO為靶基因探尋背后生物分子機制的正確研究方向，并為開展研究整合多方資源?！?/p>

治療缺氧引發的疾病

由于三名獲獎科學家發現了細胞如何感知、適應和調節人體內的氧含量變化，所以我們能更好地理解氧氣水平對細胞新陳代謝和生理功能的影響，醫藥專家可以以此為基礎，找到對抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的藥物和其他治療手段。

我們首先可以想到的是，讓癌細胞窒息而亡。既然正常細胞需要氧氣才能生存，癌細胞更加離不開它，因為癌細胞的發育和增長更為瘋狂，它們需要消耗的氧氣更多。藥物學家希望能發明一種精確的藥物，可以破壞癌細胞的缺氧誘導因子，讓細胞不能感知氧氣含量的下降，從而無法吸取更多的氧氣以進行自我保護，這樣就可以抑制它們的發育和增長，甚至可能讓它們逐漸窒息而亡。

正常細胞對氧的調節出問題后，也會引發癌癥。這正是凱林的獲獎成果。凱林研究腦視網膜血管瘤病時發現，這種遺傳疾病會導致患者的VHL基因發生突變。VHL基因能編碼一種可預防癌癥發作的蛋白質，而缺乏這種基因的癌細胞會導致人體細胞內低氧調節因子（如血管內皮生長因子）增多，從而導致其他癌癥。凱林的研究成果為開發治療腎癌的抑制劑奠定基礎，目前已有多個治療腎癌的抑制劑上市，其他癌癥的相關藥物也正在研發之中。

除了癌癥外，缺氧也是許多其他疾病的特征，包括貧血、心力衰竭、慢性肺部疾病等。例如，患有慢性腎功能衰竭的患者，體內幫助細胞吸收氧氣的新生紅細胞往往較少，導致患者出現嚴重的貧血?？茖W家正在努力，希望開發出可以通過激活或阻斷氧氣感應機制來干擾不同疾病狀態的藥物。