大腸黑變病發病機制及其與大腸常見病相關性的研究進展

王博揚,張 斌

(吉林大學中日聯誼醫院 胃腸內科&內鏡中心，吉林 長春130033)

大腸黑變病(MC)又稱結腸黑變病，是一種良性、非炎癥性、可逆性病變。研究表明，目前MC的檢出率處于上升趨勢，人們對MC的關注度逐漸提高。本文綜合國內外文獻，從 MC定義、診斷標準、分級、發病機制、與大腸常見疾病相關性進行綜述，目的在于加大人們對 MC發病機制的了解，對MC，及MC可能引起的相關疾病的預防與治療起到指導作用。

1 研究背景

大腸黑變病(MC)是指大腸黏膜固有層內巨噬細胞含有脂褐素的一種黏膜色素沉著性病變。結腸鏡下表現為虎皮紋、蛙背或檳榔切面的一種良性、非炎癥性、可逆性病變[1-3]。

1825年Billiard首次對大腸黑變病進行了詳細描述；1857年Virchow 為其命名；1928 年Bartle 首次提出了MC與蒽醌類藥物的關系[4]。在1930-2010年間，有大量國內外文獻報道并驗證了本病與長期應用刺激性緩瀉劑，特別是蒽醌類藥物有關。盡管人們對MC有了逐步深入的研究，但大都傾向于對于病因、發病機制的闡述。隨著人們生活水平的提高，飲食結構、生活習慣的改變，電子結腸鏡技術的發展，人們對大腸鏡檢查重要性認識上的提高，MC的檢出率逐年呈上升趨勢，人們對MC的研究也邁向了更深的層次[5,6]。近年來，大量的實驗和回顧性研究表明，大腸黑變病雖然是一種可逆性、非炎性疾病，但其與大腸腸息肉、大腸癌、炎癥性腸病等大腸常見疾病的發生，可能存在著一定的相關性。

2 大腸黑變病的內鏡下診斷標準與臨床分度

MC內鏡診斷標準：大腸黏膜光滑，黏膜內見褐色或黑色顆粒狀色素沉著，黏膜呈淺褐色、棕褐色或黑褐色，其間可見乳白色線狀、條索狀或網狀黏膜，整個腸黏膜面呈虎皮樣、龜背樣或網狀條索樣或類似檳榔切面的外觀。病變累及一個或幾個腸段，甚至全結腸或全大腸。 MC內鏡下分度，Ⅰ度：大腸黑變病內鏡下腸黏膜呈淺褐色，斑片狀，病變多較局限；Ⅱ度：為暗黑褐色，多見于左半結腸或結腸上某一段；Ⅲ度：為深黑褐色見于全結、直腸[7,8]。

3 MC的發病機制

雖然人們對大腸黑變病的研究不斷加深，對于病因、發病機制的闡述日趨完善，但是大腸黑變病的發病機制仍未被最終證實。大量關于大腸黑變病的研究表明，其發病原因可能與長期應用刺激性緩瀉劑相關(以蒽醌類瀉藥最為常見)[9,10]。所以，對于蒽醌類的作用機制的討論，也逐漸成為了大家爭相研究的重點。蒽醌類藥物主要成分為蒽醌類衍生物三羥甲基。這類化合物主要在大腸發揮作用，對小腸無效。其對于大腸的作用大致描述如下：大黃素與糖結合后以苷的形式存在，其不受胃酸破壞，在小腸中吸收入血，在肝臟中水解為糖和蒽醌衍生物，經由血液運送至大腸后分泌入腸腔，或者直接由小腸轉運至大腸。蒽醌苷在大腸中水解，一方面通過刺激大腸神經加強大腸蠕動，另一方面抑制了Na+-K+-ATP酶途徑，減少大腸對水及Na+的重吸收[11,12]。通過對其作用機制的分析不難得出，大腸是該類藥物主要的代謝和作用的場所，理所應當的成為其損害的“重災區”。多數學者認為刺激性緩瀉劑代謝、吸收后，可造成與劑量相關的、暫時性的，大腸黏膜上皮細胞的凋亡[13,14]。此時，單核巨噬細胞會將生成的凋亡小體吞噬，并移動到黏膜的固有層內。在巨噬細胞溶酶體的作用下，生成脂褐素或者其他的色素物質。隨著應用劑量的增大，應用時間的延長，含有色素或脂褐素的巨噬細胞不斷聚集，最終形成了大腸黑變病[15]。

4 大腸黑變病與大腸常見疾病相關性

4.1 大腸黑變病與大腸息肉發生率的相關性

大腸息肉是大腸局部黏膜增生、肥厚而形成的黏膜隆起樣病變，雖然它是一種良性疾病，卻已被公認為大腸癌的癌前病變，約有70%-90% 的大腸惡性腫瘤，通過“腺瘤-不典型增生-癌”的模式發展而來[16]。隨著受檢者年齡不斷增長，息肉發生及其癌變的機率也會隨之增長[17-19]。

早在1993年Siegers等對于大腸黑變病回顧性研究中表達了自己對于大腸黑變病與大腸息肉、大腸癌之間相關性的看法。在其已知完成的患者中，大腸黑變病發病率為3．13%，且患有大腸黑變病者比未患大腸黑變病者大腸息肉發病率顯著提高。到目前為止，只有少數研究報道了結腸、直腸息肉發生率與瀉藥使用或大腸黑變病之間的關聯。通過對吉林大學中日聯誼醫院內鏡中心2015年1月1日至2018年12月31日的統計數據進行分析，3年內共行各類腸鏡檢查70085人/次，共發現大腸黑變病患者1676例，發病率為2.39%(其中絕大多數正在應用，或曾經長期應用瀉藥)，與國內文獻所報道的檢出率基本一致。共發現大腸息肉患者2876例，占總腸鏡檢查數的4.10%，大腸黑變病中患有大腸息肉的患者739例，占其總數的25.6%，主要發病在左半結腸，病理結果主要以腺瘤性息肉為主。這可能與該區域為蒽醌類瀉藥主要吸收場所有關。雖然結腸黑變病患者結腸息肉檢出率較高，但其嚴重程度卻與息肉檢出率無統計學意義的相關性，這與 Sakamoto 等人[20]的研究結果相同。另一方面，部分學者認為大腸黑變病與大腸息肉的發生率無關[21-23]，他們認為由于增生的腺瘤表面無色素沉著，結腸鏡檢時黏膜光滑、無色素沉著的患者更易發現息肉。所以并不具有統計學意義。考慮到大腸黑變病的發病原因可能與患者長期便秘并服用瀉藥相關，而這類人群更傾向于行大腸鏡檢查，故其檢出率較高。綜上，大腸黑變病與大腸息肉發生率可能存在著一定的相關性，有待進一步研究證明。

4.2 大腸黑變病與結腸直腸癌發病率的相關性

Dorota Biernacka-Wawrzonek等[24]通過對歐美等發達國家結腸癌患者患大腸黑變病發病率、嚴重程度及大腸黑變病程嚴重程度與結腸癌發病率之間的關系的研究，得出結論：大腸黑變病與結腸癌有著相似的發病位置(主要發病于結腸的末端，其次在橫結腸和盲腸)；對于已患結腸癌患者，其遠端區域色素沉著的強度高于近端區域。但由于樣本量少，暫不能證明二者是否有相關性。許錦錦等[15]應用雙向凝膠電泳及凝膠圖像對比分析的方法，進行蛋白質分離，試圖尋找大腸黑變病、大腸癌之間存在的差異表達的蛋白質點。經過其不懈努力，共尋找到了8個差異表達的蛋白質點；曾微則應用Tunnel法，尋找出來可能與大腸黑變患者癌變風險升高相關的因子bcl-2、CDX-2[25]。為進一步研究大腸黑變病與大腸癌之間是否存在相關性提供了新的研究方向。此外，Mori、Van Gorkon 等也應用動物實驗驗證了蒽醌類藥物的代謝途徑，進一步證明了蒽醌類藥物可以導致原發性肝癌和結腸腺瘤性息肉的發病率升高[26,27]。還有一種觀點認為，蒽醌類瀉劑本身不會增加結直腸癌的發病風險，結腸黑變病發生，蒽醌類瀉劑的反復刺激才是導致結腸息肉發生率及其癌變的風險升高的原因[28]。盡管國內外文獻對于大腸黑變病與結腸腫瘤之間內在聯系尚無法確定，但對于大腸黑變病患者大腸息肉的早期治療，已被越來越多的認可。

4.3 大腸黑變病與炎癥性腸病的相關性

根據本科室現有的數據統計，患有大腸黑變病患者同時患有炎癥性腸病的發病率較高。但錢立娜等在318 例大腸黑變病蒙醫臨床及內鏡特征的回顧性分析一文中，結合其科室情況，對比了炎癥性腸病在黏膜顏色正常人群及大腸黑變病人群中的發病率，得到了相反的結論，但未就其進行討論[29]。

5 展望

目前對于大腸黑變病發病機制的探究主要還是針對蒽醌類藥物的代謝對于大腸的影響上。但是，根據本科室對大腸黑變病患者問診中可以發現，許多患者未應用刺激性緩瀉劑，而由于不同原因應用中藥治療后，同樣出現了程度較重的大腸黑變病。所以，大腸黑變病是否有其他的發病途徑、發病機制，可能成為未來研究的焦點。目前對于大腸黑變病與大腸息肉，大腸癌發病率的相關性仍未給出確定的結論，但可以達成共識的是，對于患有大腸息肉的大腸黑變病患者，應盡早對息肉進行治療或處理，可以改善預后，預防大腸癌的發生。