中藥對新生兒黃疸血清膽紅素水平的影響*

農小欣，蘇曉文，符燕青，陳美岑，段桂姣，呂艷杭，王振常

（1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530222；2.廣西國際壯醫醫院 脾胃肝病科，廣西 南寧 530201）

新生兒黃疸是臨床常見病，有生理性和病理性之分。生理性黃疸可自愈，病理性黃疸需及時干預以防止膽紅素腦病的發生。2019年《新生兒黃疸規范化用藥指導專家建議》[1]提出：根據美國兒科學會指南的小時膽紅素列線圖中的劃分標準，在膽紅素值未達到光療標準時，開始給予藥物干預，必要時開始光療；在光療時也可同時服用藥物以促進膽紅素的排泄。在此背景下，中藥治療新生兒黃疸成為研究熱點，且在臨床及實驗中取得一定成果，因此本文就中藥對新生兒黃疸血清膽紅素水平影響的相關研究進行綜述。

1 新生兒黃疸與血清膽紅素

1.1 新生兒黃疸

新生兒黃疸也稱新生兒高膽紅素血癥，是因為各種因素致使血中膽紅素偏高，皮膚、黏膜和鞏膜黃染為主癥的常見疾病。生理性黃疸多為單純膽紅素代謝特點引起的暫時性黃疸，短時間內自行消退，癥狀較輕者無需特殊治療；新生兒病理性黃疸除血清膽紅素偏高外，還伴隨精神不振、拒乳、大便顏色異常等癥狀[2]。病理性黃疸按病因可分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、阻塞性黃疸、母乳性黃疸等。關于母乳性黃疸的原因有許多假說，認為母乳性黃疸與母乳的成分和被哺乳患兒自身肝臟功能發育不全等情況有關。目前認為，母乳性黃疸的發病機制主要是母乳中的重要成分β 葡萄糖醛酸酶使未結合膽紅素排出減少，肝腸循環增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶活性異常[3]。吳靜[4]通過對患兒病史、臨床癥狀、體征及輔助檢查等多個方面的觀察，發現感染因素、圍生因素及不明病因是導致新生兒病理性黃疸的重要因素，其中圍生因素為首要因素。

祖國醫學對新生兒黃疸的認識首載于《諸病源候論·胎疸候》，將其歸于“胎黃病”的范圍，曰“小兒在胎，其母臟氣有熱，熏蒸于胎，至生下小兒，體皆黃，謂之胎疸也[5]。”《諸病源候論·胎疸候》對新生兒黃疸的主要中醫病因、病機進行了清楚的闡釋，為后代醫家認識新生兒黃疸奠定了基礎。

1.2 血清膽紅素

血清膽紅素水平的高低是臨床醫生用于評估新生兒黃疸嚴重程度的金指標。陳少軍等[6]研究發現，新生兒黃疸患兒血清白蛋白、尿膽紅素、內皮素-1水平的高低與黃疸嚴重程度及肝功能相關，可評估患兒黃疸嚴重程度及有無核黃疸，為早期診治提供有價值的參考依據。無論促使膽紅素水平升高的潛在因素或時間為何，酸堿中毒或缺氧、體溫過低、低蛋白血癥和感染等因素都會提高循環中游離膽紅素的水平，從而增加膽紅素腦病的風險。因此，及早監測血清膽紅素及相關檢驗至關重要。徐軍妮等[7]在皮膽紅素儀檢測的基礎上將患兒按數值高低分組，通過對不同臨床特征黃疸新生兒的血清膽紅素及肝功能進行評估，發現新生兒黃疸程度隨膽紅素代謝異常程度變化，考慮為相關膽紅素指標上升會加重肝臟細胞膜損傷，肝功能失代償會對膽紅素代謝造成嚴重影響。

2 中藥對新生兒黃疸血清膽紅素水平的影響

新生兒黃疸屬于胎黃病的范疇，其發病機制涉及多個方面多種因素，在病因防治及退黃治療方面，西醫主要以藍光照射治療為主。膽紅素的化學結構在體內呈內旋式結構，通過藍光對機體照射所產生的能量在氧化和異構化作用下，可改變膽紅素的結構，并轉變成易隨膽汁、尿液排出的水溶性代謝物，可使膽紅素有效分解，達到快速退黃的目的[8]。但其成本高，且光療波長的選擇、光療的面積、光療的強度、光療的時間長短、連續或是間斷光療都需要針對臨床個體情況來制訂方案[9]，使用不當可引起皮疹、腹瀉、視網膜損傷等不良反應。隨著國家大力發展中醫學，中醫藥在新生兒黃疸的治療中受到廣泛關注和大力推廣，不僅單一外治療法種類頗多，多種干預措施聯合施治的綜合療法也體現出中醫中藥簡、便、廉、驗、安全的優勢。

2.1 實驗研究

張小路等[10]給予新生大鼠不同劑量的茵陳蒿湯喂養，比較治療后大鼠血清及腦組織中膽紅素濃度。實驗表明，茵陳蒿湯可能通過提高新生大鼠腦組織中鈉鉀ATP 酶的活性，對新生大鼠高膽紅素血癥引起的能量代謝異常具有改善作用，升高血清神經元特異性烯醇化酶的表達，降低腦組織細胞凋亡數及凋亡基因的表達來降低膽紅素濃度。吳海濱等[11]給予黃疸濕熱證大鼠模型類法尼醇X 受體（FXR）激動劑GW4064 和抑制劑，觀察茵梔黃注射液對FXR 膜轉運體膽鹽輸出泵（BSEP）蛋白及mRNA 表達的影響，結果顯示茵梔黃注射液可以促進FXR 蛋白和基因的表達，茵梔黃注射液通過干預FXR 上調BSEP 表達來促進膽汁酸的分泌。由于BSEP 是毛細膽管膜上主要的膽汁酸轉運蛋白，具有轉運各種結合型膽鹽的特性，且BSEP 作為FXR 的直接靶基因，BSEP 啟動因子可經FXR 激活而發揮作用；故茵梔黃注射液可通過激活大鼠肝臟FXR 來調控膽汁酸轉運系統BSEP 的表達以促進膽鹽的轉運，發揮利膽退黃作用。章驍佚[12]研究表明，茵梔黃提取物通過上調組成性雄烷受體的表達來增加膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）和多藥耐藥相關蛋白2（MRP2）mRNA及蛋白的表達，從而發揮其退黃作用。

中藥虎杖具有利膽退黃，清熱解毒等功效，臨床上主要用于治療濕熱黃疸、跌打損傷、婦人腹痛等疾病。其化學成分以二苯乙烯類、醌類化合物、黃酮類等為主，具有抗菌、抗病毒、抗血小板聚集、抗氧化等藥理作用[13]。茵陳乃臨床治療黃疸常用藥，茵陳中含有6-二甲氧基香豆素、黃酮類和萜類化合物、綠原酸等物質，茵陳及其成分通過酶的催化作用改善糖類和脂類在肝臟的轉運及代謝[14]。研究顯示，梔子在膽汁淤積調控中有許多靶點和通路，其中，一氧化氮生物合成過程、活性氧代謝正調控過程和急性炎癥反應是涉及膽汁淤積相關的3 個信號傳導過程[15]。梔子水提物可通過核受體轉錄通路、細胞色素P450 對外源性物質的代謝、血小板受體Ⅵ介導的激活級聯和血小板活化這4 個信號通路進行調控。實驗表明梔子水提物可降低大鼠肝組織ESR1 蛋白和mRNA 的表達水平，增加過氧化物酶體增殖物激活受體Y 和一氧化氮合酶等其他蛋白及mRNA 表達水平，從而降低α-萘基異硫氰酸鹽（ANIT）誘導的膽汁淤積大鼠的血清膽紅素、轉氨酶等指標，發揮利膽退黃的作用。李穎等[16]將古山龍和黃柏2 種具有清熱燥濕、解毒止痛作用的藥物用于治療由ANIT 誘導的黃疸型肝炎模型小鼠，并對比兩者保肝退黃效果。結果顯示，古山龍和黃白兩者均可緩解大鼠肝細胞、肝臟組織損傷程度，提升小鼠肝細胞超氧化物歧化酶。黃柏具有較好的清除機體內超氧化物陰離子作用，其保肝退黃機制可能是通過抗氧化作用以降低脂質過氧化程度，從而達到保護肝細胞的作用。

殘黃片是由黃連、青黛等祛濕退黃中草藥組成。吉日木巴圖等[17]利用分子技術發現殘黃片37 個成分與鎖定的孕烷受體環氧合酶-2、單胺氧化酶A、誘導型一氧化氮合酶等14 個靶點作用較強，可通過調節膽紅素代謝、調控膽汁酸合成與轉運、抑制免疫與炎癥反應、影響肝臟膠原形成等多個途徑治療黃疸。其成分-靶點作用網絡分析發現殘黃片中穆坪馬兜鈴酰胺、氫化小檗堿、槲皮素、去甲氧基姜黃素、黃柏酮、姜黃素、黃麻甲苷、小檗浸堿、榿木酮及柚皮素共10 個成分作用于7 個以上靶點可能為其退黃的主要活性成分。肝臟FXR 是膽汁成分的天然受體，可調節膽汁的形成和轉運。殘黃片通過激活肝臟FXR mRNA 的表達，影響膽紅素代謝酶UGT1A1 和膽汁酸轉運體MRP2 mRNA 和蛋白表達來恢復肝臟對游離膽紅素的代謝功能，有利于將膽汁酸排出，減少膽汁淤積，從而達到退黃的目的[18]。

綜上所述，中藥可通過提高酶的活性，激活肝臟FXR 來調控膽汁酸轉運系統BSEP 的表達，促進酶的催化作用、氧化應激作用，影響信號通路等各種方式，以及調節膽紅素代謝，調控膽汁酸合成與轉運，抑制免疫與炎癥反應，影響肝臟膠原形成等多個途徑影響機體血清膽紅素水平，從而達到治療黃疸的目的。

2.2 臨床研究

中藥具有多靶點、多環節、多系統、多途徑等復合作用的優勢，并在新生兒黃疸臨床治療中得到廣泛運用，具有安全性高、副作用小、臨床治療效果好等特點。

2.2.1 中藥內服炎癥反應是新生兒病理性黃疸的重要作用機制，C 反應蛋白及白細胞介素-6 等炎癥因子均在新生兒黃疸的發病進展中發揮重要作用，而甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）和轉鐵蛋白（transferrin,TRF）作為由肝臟主要合成的2 種不同的蛋白，在新生兒黃疸及腫瘤發病時的表達不同[19]。除此之外，新生兒高膽紅素血癥與新生兒膽紅素生成相對較多、肝細胞對膽紅素攝取能力不足、“腸肝循環”增加等新生兒膽紅素代謝特點相關。因此，治療新生兒黃疸的關鍵在于調節新生兒膽紅素的代謝過程。苯巴比妥聯合藍光照射可治療新生兒黃疸，巴比妥作為肝酶誘導劑能夠誘導肝細胞微粒體生成葡萄糖醛酸基轉移酶，促進葡萄糖醛酸結合膽紅素及膽紅素的排泄[20]。茵梔黃口服液聯合注射用還原型谷胱甘肽治療新生兒黃疸能縮短患兒退黃和胎糞排空時間，降低患兒血清總膽紅素、結合膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉氨酶水平，且可調節患兒血清炎癥因子水平，退黃、保肝療效好[21]。賈南等[22]研究發現，茵梔黃口服液聯合白蛋白可有效降低新生兒病理性黃疸膽紅素水平，抑制其炎癥反應，增強細胞免疫功能及改變AFP、TRF 的表達，從而減輕黃疸癥狀。李靜靜[23]用茵梔黃口服液聯合藍光照射治療新生兒高膽紅素血癥患者45例，并觀察記錄臨床療效、住院時間、膽紅素恢復時間、治療前后總膽紅素水平及不良反應。研究結果顯示，茵梔黃口服液聯合藍光照射治療可明顯改善患者黃疸癥狀，總膽紅素恢復正常，住院時間較單純藍光治療的患者縮短，且無明顯不良反應，體現了中藥在治療高膽紅素血癥上的優勢[23]。

2.2.2 外治法由于新生患兒年幼，服用中藥湯劑困難，且易發生嘔吐、腹瀉等不良反應，臨床可利用新生兒皮膚薄，退黃藥物易吸收滲透等特點開展外治法，包括擦浴、肚臍和穴位貼敷等多種形式，具有簡單、方便、價廉、療效好的優勢，同時可促進排便，使膽紅素從糞便排出，在臨床中被廣泛應用[24]。

小兒推拿在嬰幼兒治療中頗為常見，推拿可以疏通經絡，促進氣血運行，通過推拿按摩刺激體表穴位可起到治療作用，因療效佳、副作用少在臨床治療中得到廣泛認可。楊秀杰[25]通過補脾經、清大腸、清肝經、摩腹等推拿手法促進新生兒排便，加速體內膽紅素排泄來減少肝腸循環，從而減輕新生兒黃疸癥狀。在辯證的基礎上，以舒肝、利膽、健脾、清利濕熱為法，針對陰黃、陽黃選取對應的穴位，通過刺激穴位及經絡的應激作用治療新生兒黃疸，改善患兒的臨床癥狀，縮短恢復時間[26]。

戰國至秦漢年間《禮記·曲禮》中記載：“頭有瘡則淋，身有瘡則浴。”即洗浴可治療皮膚疾病；黃疸表現在表層，通過中藥煎湯外洗可經毛竅、肌膚深入臟腑，直達病所。利用具有利膽退黃、清熱祛濕藥物中藥熏洗可促進血液循環，同時還能促進新生兒腸蠕動，加快胎糞排出從而促進膽汁排泄，達到解毒、清熱利膽、退黃的目的[27]。李梅等[28]在常規光療基礎上加用茵陳蒿湯加減外洗治療濕熱郁蒸型新生兒高膽紅素血癥，結果表明茵陳蒿湯加減外洗治療濕熱郁蒸型新生兒高膽紅素血癥臨床效果確切，明顯降低血清總膽紅素水平，縮短患兒光療及住院天數。鄒祥陽等[29]臨床研究表明，茵陳蒿湯加減中藥洗浴治療新生兒高膽紅素血癥能有效促進膽紅素排泄，降低膽紅素及β 葡萄糖醛酸酶，縮短黃疸消退時間，提高臨床治療有效率且能夠降低腹瀉、皮疹等副作用的發生率。

灌腸給藥即藥物在腸內保留一段時間使其充分吸收，可避免胃和小腸分泌物的稀釋從而提高局部的藥物濃度，因而獲得理想的療效。茵陳、虎杖、焦梔子水煎劑灌腸能有效降低患兒血清總膽紅素，改善肝功能及減輕炎癥反應，這與茵陳、虎杖、焦梔子均能加強膽汁的分泌與排泄作用有關[30]。除此之外，母乳也是導致新生兒黃疸的原因之一，可能與母乳中孕-3α、20β-二醇、β 葡萄糖醛酸酶、自由脂肪酸等因素相關，治療中暫停母乳喂養首當其沖；由于思想觀念及新生兒的營養需求很多家長對暫停母乳喂養這一醫囑依從性較差。劉沁東等[31]通過采取患者家屬更易接受方式進行治療，給予茵陳消疸湯灌腸退黃治療，經治療后患兒膽紅素水平顯著降低。

總之，無論是內服還是外用，在一般西醫治療基礎上使用單味中藥或中藥復方治療新生兒黃疸，安全可靠，可降低血清膽紅素水平，提高療效，縮短光療時間和住院時間，體現了中藥在治療高膽紅素血癥上的優勢，值得臨床廣泛使用。

3 總結

綜上所述，單味中藥和中藥復方制劑無論是單獨使用或聯合使用，在治療新生兒黃疸方面均體現出中藥簡單、方便、價廉、療效好、安全的優勢。其相關機制可能與中藥通過調節膽紅素代謝、調控膽汁酸合成與轉運、抑制免疫與炎癥反應、影響肝臟膠原形成等多個途徑影響機體膽紅素水平有關。但目前可查閱文獻大都停留在臨床療效觀察上，缺乏大量前瞻性的實驗研究及作用機制的研究，關于中藥對新生兒黃疸血清膽紅素水平的影響作用機制以及靶點的研究需進一步探討。同時，目前研究對于治療中何時運用中藥進行干預并沒有確切的說明，但隨著高質量臨床研究的開展以及療效評價標準的制定，中藥治療逐步實現標準化、規范化，中藥干預治療新生兒黃疸的時間切入點將成為進一步研究的熱點。