妊娠期膳食營養對腸道菌群及母嬰健康的影響

黎牧夏，馬冠生，2

(1.北京大學公共衛生學院營養與食品衛生學系，北京 100191；2.食品安全毒理學研究與評價北京市重點實驗室，北京 100191)

合理的膳食結構是健康生活方式的重要組成部分，尤其在懷孕期間更為重要。孕期膳食營養是影響母嬰健康最重要的因素之一。對母體而言，營養過剩或缺乏都會導致圍產期并發癥的發生，如妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、高血壓、貧血等，嚴重危害孕婦健康[1]。而根據“健康與疾病的發育起源”(developmental origins of health and disease，DOHaD)理論，孕期營養及母體代謝狀態也會對宮內胎兒的生長發育及其成年后健康產生影響。盡管膳食營養影響母嬰健康的機制尚不明確，但最近研究表明，作為人類“第二基因組”的微生物群，可通過自身構成及其代謝產物參與妊娠期營養對母嬰健康結局的調控，并在其中發揮重要作用[2]。本文就妊娠期膳食營養如何調控腸道菌群及其對母嬰健康影響方面進行綜述。

1 膳食營養與妊娠期腸道菌群的相互作用

1.1 膳食成分對妊娠期腸道菌群的影響

1.1.1碳水化合物和膳食纖維

碳水化合物在調節腸道菌群方面具有重要作用，它是腸道菌群的主要碳和能量來源。腸道菌群可以水解多種碳水化合物，包括可消化的碳水化合物，如多糖，以及不易消化的碳水化合物，如膳食纖維。改變膳食碳水化合物的攝入量和類型可顯著影響腸道菌群的構成及其代謝產物[3]。Astbury等[4]研究發現，高濃度果糖攝入顯著影響了雌性大鼠孕期腸道菌群，表現為乳酸菌和擬桿菌的數量顯著降低，并且在孕期保持這種飲食的后代中，其腸道屏障功能標志物基因表達減少。而膳食纖維則有利于孕期腸道菌群構成及代謝平衡。澳大利亞一項隊列研究顯示，妊娠早期低膳食纖維與高膳食纖維攝入之間腸道菌群構成具有顯著差異[5]。低膳食纖維攝入與Collinsella菌屬具有顯著相關性，Collinsella菌屬可以通過改變腸道膽固醇吸收、減少肝糖生成和增加甘油三酯合成影響代謝，與2型糖尿病發病有關。高膳食纖維攝入則與Akk菌屬、毛螺菌屬、瘤胃球菌屬等豐度增加相關。

膳食纖維還可以被盲腸和結腸中的微生物群發酵產生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，主要包括丁酸、丙酸和乙酸，是腸道菌群的主要代謝產物。SCFAs不僅能夠為宿主提供能量，還能夠通過促進腸上皮細胞生長，加快腸道受損黏膜修復，抑制促炎因子生成和緩解胰島素抵抗等方式促進宿主健康[6]。在妊娠過程中，腸道菌群可能會從自然狀態向炎癥狀態轉變，并導致胰島素抵抗的增加[7]。因此，富含膳食纖維的孕期飲食可有助于改善腸道菌群狀態，并有利于妊娠期的機體代謝。

1.1.2脂肪

妊娠期間脂肪攝入量的增加會導致腸道菌群的顯著變化。大量研究顯示，高脂飲食會影響腸道菌群的種類和數量，加劇炎癥和腸道屏障功能的紊亂，損害腸道健康[8-9]，而其對腸道菌群的影響也與脂質類型和來源有關[3]。先前的研究表明，高脂飲食攝入與厚壁菌門/擬桿菌門比例增加有關，并被認為是導致腸道炎癥和腸道通透性增加的原因。Gohir等[10]和Mann等[11]的研究均證實了這一發現，他們認為繁殖狀態對腸道菌群組成的影響在高脂飲食的老鼠中表現更為強烈，并引起了厚壁菌門/擬桿菌門比值的增加，且在妊娠過程中這一比例保持相對穩定。然而，Mandal等[12]對攝入脂肪種類進行深入分析發現，妊娠中期飽和脂肪攝入量增加與變形菌門和厚壁菌門數量降低有關，而單不飽和脂肪攝入量增加卻導致厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌門數量的增加。變形菌門是已知的包含多種病原體并具有促炎特性的菌門。此外，膽固醇攝入量的增加也導致了厚壁菌門和變形菌門數量的增加。由此可見，不同脂肪種類對孕期腸道菌群的影響還需要進行深入探索。

腸道菌群也可以與宿主進行脂肪共代謝，主要通過腸-肝循環來調節宿主膽汁酸代謝和脂肪的吸收存儲。初級膽汁酸在肝臟中由膽固醇產生，生成后分泌至小腸，促進脂質的溶解和吸收。膽汁酸也是糖代謝和其他代謝過程的重要調節因子，還可以通過法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)和G蛋白偶聯膽汁酸受體1(G protein-coupled bile acid receptor 1，TGR1)作為動態信號分子，在調節能量平衡、葡萄糖代謝和先天免疫方面發揮重要作用[13]。

1.1.3蛋白質

不同類型膳食蛋白質也影響著腸道菌群性質和構成。但目前，膳食蛋白質對妊娠期腸道菌群影響的研究很少。在Mandal等[12]的研究中發現蛋白質攝入量的增加與變形菌門/厚壁菌門以及變形菌門/其他菌門比例的減少有關。而R?yti?等[14]在研究飲食與肥胖孕婦腸道菌群關系時，并未發現蛋白質或總能量的攝入與腸道菌群豐度間的顯著相關性。

腸道菌群發酵蛋白質或氨基酸，既會產生有利于腸道的代謝物，如SCFAs，也會產生對人體健康不利的物質，如酚類、吲哚類等[6，15]。此外，腸道菌群通過酶解動物蛋白中L-肉毒堿、膳食肉堿等氨基酸衍生物可產生高水平的三甲胺(trimethylamine，TMA)。TMA經腸道吸收入血后，在肝臟經黃素單氧化酶3(flavin-containing monooxygenase 3，FMO3)氧化成三甲胺-N-氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)，與2型糖尿病和心血管疾病的發生有關。我國一項研究也發現，妊娠早期和中期血液中TMAO濃度與妊娠期糖尿病的發生風險呈正相關，但具體潛在機制尚不明確[16]。因此，對于膳食蛋白質如何影響妊娠期腸道菌群構成及其代謝調控，還需更深入的研究。

1.1.4微量營養素

除宏量營養素外，腸道菌群也受到微量營養素的調控。Mandal等[12]研究顯示，較高維生素D與維生素A攝入量與變形菌門增加有關，而維生素E攝入量增加與變形菌門降低相關，三種脂溶性維生素攝入量的增加也導致了菌群在屬水平上的差異。澳大利亞一項孕期補鐵的研究發現，與高鐵補充組相比，低鐵組孕婦腸道菌群內產SCFAs的菌屬豐度較高，包括瘤胃球菌屬、薩特氏菌屬和毛螺菌屬，這說明補充較低量的鐵可能有利于維持腸道屏障的完整性[17]。

微量元素與腸道菌群之間的調控關系也是雙向的。腸道菌群可以合成某些維生素(維生素K和B族維生素)，主要是通過腸-肝循環由腸道菌群和宿主共同協作完成，也可以利用不同微量元素調節蛋白合成、氨基酸代謝等功能[18]。妊娠期為保證胎兒的生長發育，各種微量元素的需要量均有所增加，腸道菌群和微量營養素之間的相互作用還需要進一步的探索，而這些研究也強調在以腸道菌群為重點的飲食干預研究中檢測微量營養素的重要性。

1.2 膳食模式對妊娠期腸道菌群的影響

在日常生活中，人們吃的并不是單一的膳食成分，而是含有多種膳食營養成分和非營養成分的各種食物組合，這種食物組合稱之為“膳食模式”。孕期的膳食模式有多種，如地中海膳食模式、“節約型”膳食模式、西方膳食模式、素食膳食模式等，但目前對于孕期膳食模式對腸道菌群影響的研究極少，只有Barrett研究團隊[19]發現，與雜食飲食孕婦相比，遵循素食飲食的孕婦膳食纖維攝入量更高，其腸道中Collinsella相對豐度降低，而Roseburia、毛螺菌屬豐度增加。然而，比起單個營養成分和食物，膳食模式對孕期健康的影響更大，因此未來還需要更多更深入的研究探索膳食模式與妊娠期腸道菌群間的關系。

2 妊娠期母體腸道菌群與妊娠疾病

2.1 妊娠期肥胖

近年來研究顯示，腸道菌群在個體肥胖過程中發揮了重要作用[1]。Santacruz等[20]通過研究發現，與正常體重孕婦相比，肥胖孕婦體內雙歧桿菌和擬桿菌數量減少，而葡萄球菌和大腸桿菌的數量卻明顯增加。Gomez-Arango等[21]和Stanislawski等[22]也有同樣發現，孕前超重或肥胖的女性，其妊娠期腸道菌群的多樣性降低，毛螺菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬等菌群的數量也顯著下降。

上述研究均說明超重或肥胖與正常體重孕婦的腸道菌群存在顯著差異，但目前對于菌群改變與妊娠期肥胖發生的機制尚不清楚[1，20-22]。Priyadarshini等[23]研究報道，母體血清SCFAs與妊娠期體重增長及母體激素水平密切相關，尤其是乙酸鹽和丙酸鹽與孕期體重增長、母體脂聯素、瘦素水平顯著相關。這提示SCFAs的代謝可能在妊娠期肥胖和腸道菌群變化的關系中起到重要作用，也進一步說明飲食在調控腸道菌群代謝方面的重要意義。

2.2 妊娠期糖尿病

許多研究表明，腸道菌群可作為關鍵因素影響GDM的發生發展。Kuang等[24]在研究中發現，GDM患者腸道菌群的多樣性明顯降低，GDM患者中副細菌桿菌和克雷伯氏菌的含量較高，而健康孕婦中史氏甲烷短桿菌、雙歧桿菌、優桿菌等含量較高，說明GDM狀態與腸道菌群失調相關。Crusell等[25]也在研究中發現，與正常血糖孕婦相比，GDM孕婦腸道內放線菌門和屬水平上的Collineslla屬、羅氏菌屬和脫硫弧菌屬豐度更高，并且這種差異會持續至分娩后。他們也觀察到不同菌屬與胰島素敏感性及空腹血糖濃度的相關性，進一步說明腸道菌群參與GDM代謝。膳食對GDM腸道菌群的影響也被最近一項觀察性研究發現，41例診斷為GDM的婦女接受營養師的飲食建議，并對其營養攝入和腸道菌群進行評估，結果發現遵循飲食建議的GDM患者表現出更好的代謝和炎癥模式，并且與高脂飲食相關的擬桿菌數量顯著減少，提示膳食調控腸道菌群在GDM發生中的作用[26]。

但目前關于GDM患者腸道菌群的變化機制尚不清楚。普遍認為，細菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和SCFAs代謝參與了胰島素抵抗和糖耐量受損的生理過程[1]。而對于膳食如何對GDM患者腸道菌群進行塑造和調控也不明確，未來還需要對該領域進行更深入的研究。

2.3 子癇前期

最近研究表示腸道菌群或也參與了子癇前期(pre-eclampisa，PE)的發生。研究顯示在PE患者中，隨妊娠周數增加，產氣莢膜梭菌和布雷德菌等致病菌的數量增加，而有益菌如靈巧糞球菌數量減少[27]。Chen等[28]也觀察到，PE患者腸道菌群多樣性降低，且存在明顯的菌群失調，他們將PE患者腸道細菌移植至小鼠體內，發現小鼠在妊娠前血壓顯著升高，并在妊娠后血壓進一步升高。說明PE患者腸道菌群具有一定的致病性，并參與了疾病的發生過程。Wang等[29]和Chang等[30]研究發現，PE患者除存在腸道菌群失調外，體內LPS和TMAO水平也升高但糞便中SCFAs(主要為丁酸、戊酸)水平顯著降低，并與腸道菌群失調存在明顯關聯，進一步證明了腸道菌群及其代謝產物在子癇前期發病過程中的重要作用。

3 母體膳食對子代腸道菌群及健康的影響

生命初期菌群的良好建立對維持機體正常生理功能、促進嬰幼兒免疫系統發育以及降低遠期疾病發生風險具有重要作用[15]。近期研究顯示，妊娠期母體飲食顯著影響著子代腸道菌群的定植與發育，進而影響遠期健康[1-35]。

研究顯示，孕期高脂飲食對子代腸道菌群影響顯著。Chu等[31]研究發現，妊娠期母體高脂飲食的新生兒腸道內擬桿菌、薩特氏菌、副細菌和單胞菌明顯減少，并且這種情況會持續4～6周。在非人類的靈長類動物研究中，妊娠期高脂飲食會導致后代腸道中非致病性彎曲桿菌的數量下降，即使在斷奶后通過低脂飲食控制，也只能部分糾正這種菌群的失調，并且這種影響會持續至1歲以上[32]。除改變菌群構成外，孕期高脂飲食還有害地改變了后代的腸道菌群族譜，誘發腸道發育異常和低度炎癥，從而導致了后代肥胖、脂肪性肝炎及其進展性疾病的發生[33]。除高脂飲食外，妊娠期攝入的乳制品、魚類、水果也與嬰兒腸道菌群結構有關。其中，母體水果攝入量與嬰兒腸道雙歧桿菌屬呈負相關，與梭狀芽孢桿菌科呈正相關；乳制品攝入與梭菌屬含量增加有關[34]；而達到魚類推薦攝入量的母親，其子代腸道內以雙歧桿菌增加為主[35]。這些研究均提示母體妊娠期飲食或可以永久地影響子代腸道內的共生菌群，并在影響人類疾病的后期發展方面發揮深遠的作用。

此外，妊娠期飲食還可以通過改變母體腸道菌群進而影響子代菌群定植與健康。最新一項研究結果顯示，攝入不同膳食種類的母體腸道菌群存在差異，而其子代腸道菌群也存在明顯差異，并與母體菌群類型顯著相關[36]。另外，母體腸道菌群也可通過其代謝產物影響子代健康。SCFAs與胚胎交感神經、腸上皮和胰腺表達的GPR41和GPR43結合形成SCFA-GPR41和SCFA-GPR43軸促進神經細胞、表達GLP-1的腸內分泌細胞和胰島B細胞發育，從而形成胚胎能量代謝；母體菌群還可以通過代謝膳食纖維和脂肪產生琥珀酸，刺激先天免疫細胞發育和遷移，細菌產生的內毒素也可通過TLR4依賴途徑影響胎兒免疫發育和過敏結局[37-38]。但是，目前關于孕期飲食、母體和嬰兒腸道菌群在內的綜合研究依舊鮮有報道，今后仍需進一步的研究探索。

4 研究展望

孕期膳食營養無論對妊娠期婦女還是子代健康都具有重要作用，但目前關于孕期飲食對孕期腸道菌群與健康關系的研究有限，并且由于國家地域、人種、生活習慣、飲食結構以及環境衛生等影響，研究結論也不盡相同。因此，仍需要前瞻性隊列研究進一步深入探索孕期膳食對腸道菌群及健康的關系，發掘其潛在機制，對維持母體腸道菌群的穩態、幫助新生兒腸道微生態平衡的及早建立，降低妊娠期并發癥和嬰兒遠期慢性代謝性疾病的發生風險具有重要意義，也為指導孕期營養、合理膳食、身體管理及制定相關標準提供參考依據。