阿爾茨海默病的治療

陳雪 齊中華

（大連醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 大連，116011）

阿爾茨海默病(AD)的病因不明，目前尚無特效治療藥物，治療包括針對認知及社會生活功能減退和非認知性精神癥狀的治療，治療方法包括社會心理治療和軀體治療(主要是藥物治療)。

1 社會心理治療

對輕癥患者加強心理支持與行為指導，對重癥患者應加強護理，保證適當的營養。社會心理治療的目的主要是盡可能維持患者的認知和社會生活功能，同時保證患者的安全和舒適。要開展社會心理治療，必須與患者和家屬建立良好的合作關系，應對患者的診斷、癡呆嚴重程度、精神狀態、軀體健康狀況及藥物治療情況進行詳細的評價。社會治療的主要內容是幫助患者家屬決定患者是住院治療還是家庭治療或日間護理等，幫助家屬采取適當的措施以防患者自殺、沖動攻擊和漫游等，以保證患者的安全。幫助家屬解決有關法律問題，如遺囑能力及其他行為能力問題。社會治療很重要的方面是告知患者家屬有關疾病的知識，包括臨床表現、治療方法、療效、病情的發展和預后轉歸等。

2 認知癥狀治療

近年來，許多新的精神活性藥物被用于恢復AD患者的認知功能或避免其進一步減退，以及提高他們的社會生活功能，這些藥物包括膽堿酯酶抑制劑、抗氧化劑、非特異性抗炎藥、雌激素、褪黑素等。進行性認知功能減退是AD患者的主要臨床特征。近年來有關AD研究的重要進展之一，就是發現了AD患者的大腦病理改變并非隨機分布的，而是有選擇性的，以膽堿能神經元受損最為明顯，膽堿酯酶抑制劑是臨床研究最多的一類藥物，也是目前為止具有較好臨床療效的藥物。

2.1 膽堿酯酶抑制劑

2.1.1 安理申 特點是半衰期長(24～48 h)、血漿蛋白結合率高(92.6%)，2周后才能達到穩態的血藥濃度，不良反應較輕，主要有腹瀉、惡心、睡眠障礙，無明顯肝臟毒性作用。但只有50%左右的AD患者有效，可減緩認知功能的惡化，尚不能肯定能否延長患者的壽命。

2.1.2 艾斯能 是一種假性不可逆的選擇性膽堿酯酶抑制劑，既能有效改善AD患者的認知功能和日常生活能力，還能明顯改善AD患者的感情淡漠、焦慮、妄想及幻覺等行為異常，可避免抗精神病藥物所致的錐體外系不良反應。

2.2 抗氧化劑 維生素E具有抗氧化作用，動物實驗和細胞培養均表明維生素E能減慢神經細胞損害和死亡(包括與淀粉樣蛋白沉積有關的損害)。

2.3 雌激素 研究表明，女性患AD的危險性高于男性，雌激素替代治療可降低絕經期后女性患AD的危險度和減輕相關癡呆程度。

2.4 神經生長因子 動物實驗發現，腦室注射神經生長因子可以部分恢復腦損害所致的皮質膽堿酯酶活性，促進膽堿能神經元存活，逆轉行為癥狀，但神經生長因子不能通過血腦屏障，目前正在研究脂溶性神經生長因子，脂溶性前體藥物。

2.5 抗β-淀粉樣蛋白藥 有學者認為，β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積(老年斑的主要成分)可造成神經元損傷，是AD的始發因素，因此，抗Aβ藥為AD的治療提供了契機。文獻報道，對抗AD的Aβ疫苗已經在動物實驗中獲得成功。

2.6 遞質 興奮性神經遞質谷氨酸與學習記憶有關。興奮性氨基酸能導致神經元興奮性中毒死亡，通過阻斷或調節谷氨酸受體的某些類型，能使神經元免受興奮性氨基酸的興奮性毒性作用。近年來，有關興奮性氨基酸這一領域的研究發展較快，興奮性氨基酸受體阻滯劑或激活劑的研究開發，可能為AD的治療開辟新途徑。

2.7 甘露特鈉膠囊 甘露特鈉膠囊(GV-971，商品名“九期一”)，是中國原創、國際首個靶向腦-腸軸阿爾茨海默病治療新藥。甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，獲得國家重大新藥創制科技重大專項支持。2019年11月2日，國家藥品監督管理局官網發布消息，甘露特鈉獲批上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病的治療，改善患者認知功能。2019年 12月29日，該新藥正式上市，每盒定價895元。該藥研究團隊對阿爾茨海默病的發病機制得出全新認識：腸道菌群紊亂所誘發的神經炎癥是阿爾茨海默病的重要發病機制。

3 細胞移植與基因治療

目前，對于AD的腦移植與基因治療的研究，主要圍繞著如何增強膽堿能神經系統功能，主要包括：①腦內移植富含乙酰膽堿的胚胎基底前腦組織；②腦內持續注射神經生長因子或移植能持續產生神經生長因子的組織；③移植經基因修飾后可分泌和表達乙酰膽堿或神經生長因子的細胞。