肺癌免疫治療超進展的研究進展

張 雯 宋啟斌

武漢大學人民醫院腫瘤中心，湖北武漢 430060

肺癌是全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。手術、放療、化療是傳統的三種治療方式。隨著對腫瘤免疫治療的深入研究，免疫治療成為肺癌治療的熱點。2013 年，Science 將腫瘤的免疫治療列于十大科學突破之首[2]。以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療正在改變腫瘤治療的現狀。細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序性死亡分子1 及其配體（PD-1/PD-L1）是目前臨床中最常用的靶向免疫檢查點，在多種實體瘤如黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、腎細胞癌、頭頸部鱗癌（HNSCC）、膀胱癌等的治療中取得可觀療效[3-5]。但值得注意的是，部分使用免疫抑制劑治療的肺癌患者出現一種特殊現象即“超進展”[6]，此類患者往往預后極差。因此，如何及時識別、處理免疫治療后發生超進展的患者，是臨床工作者們亟待解決的問題。

1 超進展的定義及評估標準

近年來，免疫治療成為肺癌治療的重要手段之一。但部分研究顯示[6-9]，一部分患者在使用免疫檢查點抑制劑后出現腫瘤的急劇進展，病情加速惡化，有學者將這種特殊的現象稱為腫瘤超進展。這表明部分患者在接受免疫治療后出現與良好的預期療效相矛盾的進展狀態。

迄今為止，對于免疫治療超進展現象尚無明確的定義，3 項回顧性研究對使用ICIs 患者出現超進展現象進行了深入探討。其中，Kato 等[10]發現，約3.9%（6/155）的Ⅳ期腫瘤患者出現超進展，定義標準：治療失敗時間（TTF）＜2 個月；與免疫治療之前相比，腫瘤負荷增加＞50%；腫瘤進展速度＞2 倍；Champiat 等[6]報道，約9%（12/131）出現超進展現象，其定義準則：對比免疫治療前后的腫瘤生長率（TGR）增加≥2 倍；Saadabouzid 等[9]采用與TGR 相似的腫瘤生長動力學（TGK）作為評價指標，比較患者免疫治療前后的TGK，并計算TGK 比值（TGKR），將TGKR≥2 定義為超進展。此外，在2017 年歐洲醫學腫瘤協會上，Singavi 等[11]發表的一篇文章中指出該研究中有5 例患者出現超進展，其定義方式：首次使用免疫檢查點抑制劑出現進展；腫瘤體積大小增加＞50%；腫瘤生長率（TGR）增加＞2 倍。

雖然對于使用PD-1/PD-L1 抑制劑后出現超進展現象受到廣泛的討論，但目前尚無統一的評估標準，僅僅依靠傳統的實體瘤臨床療效評價標準（RECIST）可能會低估或誤判免疫治療效果。隨著對評估免疫治療中出現新反應現象需求的不斷增加，于2009 年提出的免疫相關反應標準（irRC）逐漸成為免疫治療后療效評估的準則[12]，其主要特點：從第1 次記錄腫瘤進展開始重復連續掃描至少4 周來確認進展；評估總的腫瘤負荷時包含新發病灶的測量。irRC 與RECIST存在不同之處，使用irRC 標準確認腫瘤進展（PD）所需要滿足的條件可能不包含于RECIST 中。比如，按RECIST 標準，出現新發病灶可以判定為PD，而按照irRC 標準，需要把新發病灶的大小計入總病灶的兩條最大垂徑中，只有當最大徑之和與閾值相比增加≥25%時才定義為PD。因此，評估腫瘤治療效果需根據實際治療方式選擇合適的評估標準。

2 超進展與假性進展的鑒別

與超進展易混淆的另一特殊的免疫治療相關反應為假性進展，其概念首次在使用替莫唑胺治療腦腫瘤的患者中提出[13]，而關于使用免疫檢查點抑制劑后發生假性進展，最初是在使用抗CTLA-4 抗體伊匹單抗中發現[14]。顧名思義，假性進展并不是真正意義上的腫瘤進展，其僅表現為影像學上腫瘤體積的增大或出現新發病灶，而組織病理檢查顯示為免疫細胞如細胞毒性T 淋巴細胞等對腫瘤細胞的炎癥浸潤、水腫、壞死[15]，隨后伴腫瘤負荷的減小。根據WHO 或RECIST標準常將這種現象定義為假性進展。

許多研究顯示，在腫瘤治療中假性進展的發生率不足10%，Hodi 等[16]在評估KEYNOTE-001 研究使用帕博利珠單抗的晚期黑色素瘤患者療效中發現，約7.3%（24/327）的患者出現過早或延遲的假性進展；此外，在參與研究的41 例NSCLC 患者中，有2 例在使用免疫抑制劑后最初出現進展（RECIST 評估為PD，而irRC 并未評估為PD），最終腫瘤消退[17]，表現為免疫治療后延遲的假性進展現象。鑒于irRC 可以彌補RECIST 標準在評估免疫抑制劑療效中的不足，目前多推薦采用綜合其兩者評價優點的免疫相關的RECIST（irRECIST）標準來評價使用免疫抑制劑后的療效[18]。雖然目前對如何準確的定義和區分免疫治療后腫瘤超進展與假性進展仍存在爭議，但加強對這兩種特殊免疫治療反應的鑒別，可避免在治療過程中過早或過晚的中斷治療而影響治療效果。

3 超進展的高危人群

為了避免部分患者在接受免疫治療后發生超進展現象，在進行免疫治療前對使用者進行有效辨別與篩查是很有必要的，以便及時發現可能發生超進展現象的高危人群。目前已發現兩個臨床變量：高齡（＞65 歲）與放療照射野區的局部復發，與超進展現象有關。

Champiat 等[6]發現，發生超進展現象的患者比未發生超進展現象的患者年齡高（中位年齡66 歲和55 歲，P=0.007），這可能與老年患者免疫環境的改變有關，如T 細胞共刺激/共抑制蛋白表達的修飾或更高濃度的炎癥細胞因子[19-20]。事實上，這一發現與之前公布的3個獨立的Ⅲ期臨床試驗的結果相符合，提示高齡患者較低齡患者使用免疫抑制劑獲益較少[21-22]。同樣，在小鼠黑色素瘤模型的研究[23-24]中發現，年幼的小鼠腫瘤宿主中抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1 抗體更高效；在較年老的小鼠中單一的抗PD-L1 抗體對腫瘤生長無影響，抗CTLA-4 有較小作用。其次，Saada-Bouzid 等[9]的研究中顯示，約50%（9/18）的放療后局部復發的患者在使用抗PD-1/PD-L1 治療后發生超進展，而只有約6.25%（1/16）不伴局部復發的患者發生超進展（P=0.008），從而提出假設：在免疫治療前接受放療可能是引起超進展的可能原因。在Saada-Bouzid 等[9]研究報道中，幾乎在所有發生超進展的病例中，接受過放療的患者至少有一個局部復發病灶。此外，Ogata 等[25]報道顯示，放療后接受單劑量納武利尤單抗治療的胃癌患者照射野區發生超進展，提示放療后照射野內的復發可能是發生超進展的危險因素。這可能與放療改變免疫微環境，引起腫瘤抗原的產生，促進照射野內腫瘤快速進展有關。然而，目前對高齡和放療照射野區的局部復發與發生超進展現象的關系及具體機制還需要進一步探究。

4 超進展的預測因子

相關研究顯示，特定基因組的改變與超進展現象的發生有關，如MDM2/4 擴增和EGFR 突變。Kato 等[10]通過二代測序（NGS）對155 例患者的基因譜進行分析，探究與發生超進展現象相關的潛在基因組標志物。研究發現，EGFR（OR=10.2，P=0.002），MDM2/4（OR=11.9，P=0.03）和DNMT3A（OR=9.3，P=0.03）等突變與使用ICIs 后獲得較差的臨床療效（TTF＜2 個月）有關。其中伴有MDM 家族擴增的6 例患者（MDM2=5，MDM1=1）TTF 均不足2 個月。MDM2 是一種泛素連接酶，通過識別p53 基因N 端的反激活域，抑制其轉錄激活，干擾對腫瘤的抑制作用。Kato 等[10]、Peng 等[26]假設，ICIs 可能是通過作用于IFN-γ 和JAK-STAT 信號途徑觸發MDM2 擴增介導超進展現象的發生。然而，以MDM2 基因擴增作為超進展可靠的生物標志物仍需要在更大的樣本中進一步驗證。

對于EGFR 突變作為免疫治療后發生超進展的預測因子的研究較少，EGFR 突變介導的免疫逃逸主要是通過上調PD-1、PD-L 和CTLA-4[27-28]。有研究顯示，對ALK 異位或EGFR 突變的NSCLC 患者使用ICIs 后療效并不理想。在Ⅲ期隨機臨床試驗中，針對NSCLC 患者對比不同的ICIs 與化療作為二線或后續治療方案的療效[29-30]，發現這部分患者中很少伴有EGFR/ALK 陽性，亞組分析表明，ICIs 的使用對這些患者無明顯獲益[31-32]。此外，在一項回顧性研究中[27]，分析了58 例使用PD-1/PD-L1 抑制劑的NSCLC 檢測者，發現只有約3.6%（1/28）ALK 陽性或EGFR 突變的檢測者療效尚可；相比之下，約23.3%（7/30）ALK 陰性或EGFR 野生型的檢測者可見較好療效。但目前關于EGFR 突變與發生超進展現象的作用機制尚未明確，還需進一步研究探索。

5 小結與展望

隨著免疫治療越來越廣泛地應用于肺癌的治療中，及時發現和準確評估接受免疫治療后的特殊反應現象是臨床工作中的重要挑戰。目前，尚無明確評估超進展現象的評估標準，多推薦采用免疫相關的RECIST 標準來評估使用免疫抑制劑后的療效。由于發生超進展的分子機制尚不明確，通過基因組的分析可能有助于闡明發生超進展現象背后的生物學機制，篩查高危人群，識別有效的生物學標志物。其中，考慮高齡、放療照射野區的局部復發、MDM2 擴增及EGFR突變等為發生超進展的高危因素。未來，關于如何準確識別、評估及處理接受免疫治療后發生超進展現象仍需更多的探討研究，進一步提高免疫治療在腫瘤治療中的高效性和安全性。