CD38 在心腦血管疾病中的研究進展

王艷瀅 焦 磊 張 瑩

哈爾濱醫科大學藥學院藥理學教研室，黑龍江哈爾濱 150081

隨著社會日益發展和人們飲食、生活習慣的改變，心腦血管疾病也隨之加重，嚴重影響人們的正常生活。根據世界衛生組織統計，我國每年因心腦血管疾病死亡人數有300 萬人，并且死亡率高于其他疾病，目前死亡率仍處于上升階段，因此防治心腦血管疾病刻不容緩。目前尚不清楚靶向治療心腦血管疾病的特定標志物以及可以防止或預防疾病發展的有效方案，因此，心腦血管疾病的發病機制需要進一步研究。CD38 與許多疾病的代謝調節和發病機制有關，也廣泛參與調控心腦血管相關疾病的發生與發展。現對CD38 在心腦血管相關疾病中的調控機制進行綜述。

1 CD38 的基本介紹

1.1 CD38 的結構

CD38 是一種環狀ADP 核糖水解酶，分子量為45 kD，其在免疫細胞中表達較為廣泛。CD38 組成包括短的胞質尾[氨基酸（aa）1～21]、跨膜結構域（aa 22～42）和細胞外結構域（aa 43～300）[1]。

1.2 CD38 的功能

CD38 是一種具有受體和酶介導功能的多功能蛋白。在生理水平上，CD38 與代謝的調節以及多種疾病的發病機制有關，這些疾病包括衰老、肥胖、糖尿病和心臟病等。但是大多數功能是由CD38 酶促活性介導的，在細胞增殖、肌肉收縮、激素分泌和免疫反應中起重要作用[2]。

1.3 CD38 的酶活性和受體/配體活性

CD38 的酶活性比較復雜。它的一個已知功能是作為NADase 酶，介導NAD 水解，從而產生副產物ADPR和煙酰胺。CD38 還可以通過其ADP 核糖環化酶活性催化NAD 的環化反應，從而產生cADPR。CD38 的另一種已知底物是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP），可通過堿基交換反應將其水解為煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）[2-4]。CD38 不是規范的受體結構，具有相當短的胞質尾，故無法單獨激活下游信號傳導。因此，CD38 需要與其他信號傳導受體直接結合，才能發揮其自身的獨立功能。

2 CD38 與心腦血管疾病的關系

CD38 與代謝的調節以及多種疾病的發病機制有關。CD38 作為一種膜蛋白，包含一個跨膜結構域，一個短的N 末端胞質尾和一個羧基末端胞外域[5]。羧基末端胞外結構域執行其酶功能[2，6]。

2.1 CD38 與心肌肥厚及肥胖

心肌肥厚主要發生在長期應激超載的情況下，心臟肥大最初可能是一種代償反應，暫時增加并維持心輸出量，但長期的肥大刺激最終可能導致心肌收縮力下降、失代償和心力衰竭[7]。肥胖是當今時代的健康問題之一，Barbosa 等[8]發現，蛋白質CD38 在高脂飲食（HFD）期間作為體重調節劑的新作用，證明了CD38的缺乏保護小鼠免受HFD 誘發的肥胖，并且對其機制的分析表明，這種對飲食誘導的肥胖的抵抗至少部分是通過NAD 依賴性激活SIRT-PGC1α 軸，這是一個公認的級聯反應，參與調節線粒體生物發生和能量穩態。Barbosa 等[8]認為，CD38 通過調節NAD 水平，可以控制SIRT 活性和PGC1α 的激活，進而調節能量代謝和肥胖。本研究為CD38 提供了新的、關鍵的生理作用，并為該酶的作用機制提供了新的機制。Guan 等[9]首先提供了CD38 缺乏通過激活SIRT3-FOXO3 介導的抗肥厚信號通路和抑制Ca2+鈣調神經磷酸酶-NFAT 介導的促肥大通路，并且CD38 缺乏可適度改善Ang-Ⅱ引起的心肌肥大的心臟功能。

2.2 CD38 與缺血再灌注及心臟保護

缺血/再灌注（I/R）損傷是指損傷發生時流向心肌的血流受阻，從而血液流向缺血性心臟，最終對心肌產生不可逆的氧化應激損傷[10]。Ge 等[11]研究發現，CD38 基因敲除小鼠的小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）通過抑制活性氧（ROS）的產生和Ca2+的超載來抵抗氧化應激。Guan 等[12]近期研究發現，CD38 缺乏癥在體外和體內均可顯著保護心臟免受I/R 損傷，它的保護作用主要與通過激活SIRT1/FOXO 信號通路抑制心肌細胞內ROS 的產生和細胞內Ca2+超載有關。James 等[13]發現，高效CD38 抑制劑78c 在I/R 體外模型中具有心臟保護的作用。雖然CD38 缺乏癥可保護心臟免受I/R 損傷和HFD 誘發的小鼠肥胖，但CD38 在HFD 誘發的心臟損傷中的作用仍不清楚。Wang 等[14]在體內和體外研究中發現，CD38 缺乏癥通過激活SIRT3/FOXO3 信號傳導通路來調節心肌細胞的氧化還原穩態，脂質代謝和細胞凋亡，從而顯著保護心臟免受脂質誘導的傷害，這一發現為闡明脂質誘導的氧化應激和心臟損傷的機制提供了新的見解。

2.3 CD38 與心力衰竭

衰老是細胞停滯的不可逆狀態，受遺傳和環境因素調控。衰老的特點涉及基因組不穩定、端粒磨損、線粒體功能障礙、ROS 積累等各個方面[15]。Aksoy 等[16]發現，在CD38 缺乏癥小鼠的心臟和腦組織中NAD 的含量顯著升高。Camacho-Pereira 等[17]研究表明，在衰老過程中，肝臟、肌肉和脂肪組織中CD38 的表達逐漸增加，并且CD38 參與衰老可能部分歸因于SIRT3 活性的下調。Tarrago 等[18]報道，逆轉組織中NAD+下降，并且CD38 特異性抑制劑可緩解衰老的一些代謝特征。Wang 等[19]研究發現，d-半乳糖（d-gal）促進心肌細胞衰老并增加ROS 的產生，衰老心肌細胞中CD38的表達上調，而老齡小鼠心臟中NAMPT 和SIRT1的表達下調。研究發現，CD38 敲低可以減輕d-gal 誘導的心肌細胞衰老和氧化應激，而SIRT1 特異性抑制劑EX-527 逆轉了CD38 缺乏對衰老和氧化應激的影響。因此，CD38 介導的NAD+/SIRT1信號在d-gal 誘導的心肌細胞衰老中起重要作用。

2.4 CD38 與腦缺血

細胞生物能量代謝中的幾種酶需要NAD 作為其活性的必要輔助因子。缺血損傷后NAD 耗竭可導致細胞死亡，并與多-ADP-核糖聚合酶（PARP1）的過度激活以及NAD 消耗酶CD38 的增加有關。CD38 在炎癥反應中也發揮著重要作用。Aaron 等[20]對CD38 基因敲除（CD38KO）小鼠和野生型小鼠進行了短暫的前腦缺血，在缺血性損傷后，CD38KO 小鼠的組織學和神經學結果均有明顯改善。在野生型小鼠再灌注過程中檢測到的海馬NAD 水平的降低在CD38 KO 動物中只是短暫的，這表明CD38 有助于缺血后NAD 分解代謝。令人驚訝的是，與野生型動物相比，CD38KO 動物的缺血前多-ADP-核糖（PAR）水平顯著高于野生型動物，并且缺血后與野生型動物的升高水平相比，CD38KO 動物多-ADP-核糖（PAR）水平減少。在CD38KO 小鼠中，高PAR（poly-ADP-ribose）水平是由于聚ADP-核糖糖水解酶 （PARG） 表達水平降低所致。因此，缺乏CD38 活性不僅可以直接影響炎癥反應，而且還會使參與NAD 代謝的酶的表達水平發生無法預測的改變。雖然CD38KO 小鼠對缺血性腦損傷表現出明顯的保護作用，但與NAD 代謝相關的酶活性變化使CD38 在缺血性腦損傷機制中的作用更加復雜。

炎癥過程會嚴重影響缺血性腦卒中的腦損傷和臨床損傷。因此，Choe 等[21]研究了腦缺血再灌注小鼠模型中腦卒中CD38 的動力學以及CD38 缺乏對細胞因子產生、炎癥和腦損傷的影響。研究發現在局部I/R后，與野生型小鼠相比，趨化因子MCP-1 的局部表達在CD38 缺陷型小鼠中減弱。相反，6 h 后在外周血中未觀察到明顯的MCP-1 表達誘導。并且CD38 缺陷小鼠的缺血半球中浸潤性巨噬細胞和淋巴細胞較少，而小膠質細胞的數量未改變。野生型小鼠局灶性腦缺血后巨噬細胞和CD8+細胞中CD38 表達上調，而小膠質細胞中CD38 表達未改變。最后，還證明了CD38 缺陷可減輕小鼠臨時性大腦中動脈閉塞（tMCAO）模型再灌注3 d 后的腦缺血損傷和持續的神經功能缺損。腦卒中后CD38 受到不同程度的調節，其缺乏會減弱局部I/R 缺血后趨化因子的產生，以及免疫細胞的浸潤和腦損傷。因此，CD38 可能是缺血性腦卒中的治療靶標。

2.5 CD38 與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化過程中巨噬細胞脂質的積累以獲得性溶酶體儲存功能障礙為特征，溶酶體TRP-ML1釋放的Ca2+在促進脂質內吞轉運中起著至關重要的作用，NAADP 的Ca2+信使可以顯著地促進這一過程，防止溶酶體脂質積累[22]。煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸酯是一種有效的細胞內Ca2+第二信使，通過從溶酶體中釋放Ca2+參與各種病理生理過程[23-26]。該核苷酸信號分子主要催化CD38 ADP-核糖基環化酶的產生，該酶催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸中煙酰胺基團與煙酸的交換[27-30]。Xu 等[31]研究證明，NAADP 是一種CD38 來源的溶酶體Ca2+信使，對于小鼠巨噬細胞中溶酶體的游離膽固醇外流至關重要。隨著CD38 基因的缺失，溶酶體中游離膽固醇的釋放在巨噬細胞中明顯減弱，導致溶酶體游離膽固醇分離，溶酶體脂質增高和動脈粥樣硬化的發生，表明CD38/NAADP 信號通路在動脈粥樣硬化的病理生理過程中發揮關鍵作用。

3 小結與展望

CD38 作為一種定位于膜上的Ⅱ型跨膜糖蛋白，它的復雜功能使其在不同心腦血管相關疾病中通過不同的途徑發揮重要的作用。

對于CD38 在不同心腦血管疾病中的作用，研究者還需要解決很多問題。這些問題將通過發現和識別新的細胞生長調節機制來解決。了解細胞內信號轉導和不同信號通路之間的信息交換以及細胞內鈣調控機制，將有助于糾正許多疾病的鈣調控異常。總之，CD38 分子結構和功能的復雜性以及許多尚未解決的問題為今后的研究提供了廣闊的空間。隨著對CD38分子研究的不斷深入和認識的不斷加深，將為心腦血管疾病研究的發展提供良好的基礎和新的方向。