殼聚糖復(fù)合材料在骨修復(fù)材料或組織工程支架中的應(yīng)用

楊 靜

（國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東廣州 510000）

1 HA、PLA與殼聚糖材料性能對比分析

1.1 HA（羥基磷灰石）

因HA能以化學鍵合作用和人體自然骨作用，因此具有良好的相容性，可作為人體硬組織的良好替換材料。但HA材料存在韌性差、強度低的缺點，這些缺點限制了HA材料在骨修復(fù)中的具體應(yīng)用，尤其是在承載骨的修復(fù)中應(yīng)用較差，以前主要應(yīng)用于其他部位骨組織的修復(fù)。在HA材料應(yīng)用于骨修復(fù)的過程中需要通過打孔來進行互通連接，打孔的孔徑和孔隙度均影響了骨傳導(dǎo)性能以及材料的機械強度。為進一步提高HA在骨修復(fù)中的應(yīng)用，應(yīng)探究孔徑、孔隙度和機械強度之間的關(guān)系，以尋求科學方案更好應(yīng)用于骨修復(fù)[1]。

1.2 PLA（聚乳酸）

PLA作為可降解的高分子材料，其還具有很好的加工性以及良好的生物相容性，除此之外PLA的加工技術(shù)相對成熟且具有良好的物理機械性能。經(jīng)過多年發(fā)展目前PLA已經(jīng)成為可以用于人體臨床醫(yī)學的可降解聚合物材料，并且已經(jīng)通過了美國FDA批準與認證。PLA在人體中產(chǎn)生中間產(chǎn)物乳酸以及最終產(chǎn)物水和二氧化碳，這三種物質(zhì)都是人體中正常糖代謝可以產(chǎn)生的物質(zhì)，因此如果采用PLA進行骨修復(fù)能夠有效保證這些產(chǎn)物不會在重要器官聚集，保證了PLA的可降解吸收性。

1.3 CS（殼聚糖）

殼聚糖作為天然產(chǎn)物不具有毒性，而且具有很好的生物可降解性以及生物相容性，這些良好的性質(zhì)決定了其能夠作為細胞外基質(zhì)材料，同時殼聚糖的使用還有利于提高組織細胞的繁殖及黏附能力。殼聚糖不僅具有生物活性，還具有消炎抗菌的能力，因此可以將CS作為支架材料或者生長因子載體在皮膚組織工程以及軟骨組織工程等中使用。同時，還能夠?qū)S應(yīng)用于藥物釋放及傷口敷料等醫(yī)學過程[2]。

但殼聚糖在骨修復(fù)或組織修復(fù)中應(yīng)用過程中也存在一定局限，包括穩(wěn)固性較差、機械性能較弱等缺點，同時殼聚糖相關(guān)材料的制備還必須要在酸溶液中進行，這些原因在一定程度上限制了其應(yīng)用。為進一步改善殼聚糖的缺陷，開發(fā)殼聚糖復(fù)合材料已經(jīng)成為重要的研究熱點，目前經(jīng)研究已出現(xiàn)多種新型殼聚糖復(fù)合材料，并應(yīng)用于皮膚工程、骨組織工程等臨床應(yīng)用當中，且優(yōu)勢逐漸凸顯[3]。

2 殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合材料

經(jīng)過對殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合材料的多年開發(fā)與實踐，其已經(jīng)成為骨組織工程中應(yīng)用最多的材料之一，該復(fù)合材料不僅具備了殼聚糖的生物相容性、可降解性，還具備了羥基磷灰石的強度、生物相容性。該復(fù)合材料中的殼聚糖能夠有效促進骨組織細胞的黏附以及繁殖，主要是通過殼聚糖中大量陽離子氨基的靜電作用實現(xiàn)。同時在其中引入羥基磷灰石能夠提高骨組織材料的韌性和強度，對殼聚糖生物相容性的提高也有重要作用。在進行骨修復(fù)的過程中，要求替代材料必須和人體原有骨組織具有很好的鍵合作用及相容性，同時還必須保證替代材料和原有骨組織具有一致的力學性能。劉愛紅等采用離子瀝濾法制備了比單一殼聚糖材料強度要高、孔隙率要好的羥基磷灰石/羧甲基殼聚糖多孔復(fù)合材料，該材料的孔隙率超過70%且抗壓強度超過20MPa，此抗壓強度及孔隙率保證了該復(fù)合材料能夠很好地應(yīng)用于骨組織工程。張利等對羥基磷灰石-殼聚糖復(fù)合材料的制備采用了共沉淀法，基于此制定備新復(fù)合材料比張愛紅等人制備的復(fù)合材料強度更高，能達到120MPa，該復(fù)合材料能夠在承重骨組織工程中應(yīng)用。孔麗君等對殼聚糖及其復(fù)合材料在細胞組織工程中的應(yīng)用效果進行了分析，尤其是增值和分化效果，以MC3T3-E1細胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合支架效果要遠遠優(yōu)于純殼聚糖支架，在納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合支架的作用下堿性磷活性也顯著提高，同時在研究中對骨分化相關(guān)特征基因骨橋蛋白OPM進行了研究分析，發(fā)現(xiàn)納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合支架的效果也更優(yōu)，同時其還促進了骨鈣素OC的表達。總體來說納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料在骨組織工程中應(yīng)用具有良好的骨傳導(dǎo)性能和生物相容性。

3 殼聚糖-磷酸鈣復(fù)合支架材料

在殼聚糖復(fù)合材料研究中，部分研究者提出了殼聚糖-磷酸鈣復(fù)合支架材料，希望該材料也能夠應(yīng)用于骨組織工程當中。Zhang等在殼聚糖復(fù)合材料的研究中引入了生物陶瓷制備了殼聚糖/生物陶瓷復(fù)合海綿支架，提高了海綿支架的機械強度。張芳等基于殼聚糖、磷酸三鈣和明膠制備了新的復(fù)合材料，并且將新復(fù)合材料應(yīng)用于骨形成蛋白（BMP）-2的緩釋載體。程文俊等制備了殼聚糖-β磷酸三鈣（β-TCP）復(fù)合材料， 并且將其應(yīng)用到骨髓基質(zhì)干細胞（BMSCs）注射型骨組織工程當中，作為支架材料使用，應(yīng)用效果良好。

4 殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合支架材料

在殼聚糖中引入藻酸鹽的主要目的是提高其機械性能，以保證骨組織構(gòu)建中組織強度和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。Li等以藻酸鹽聚合物和殼聚糖為材料合成殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合材料。復(fù)合材料中的殼聚糖含有氨基，氨基能夠與藻酸鹽中的羥基作用，形成相對穩(wěn)定的電價鍵。該復(fù)合材料具有高孔隙率（92%），屈服強度提高三倍且共壓縮模量提高四倍。殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合支架材料的合成制備不再單純局限于酸性環(huán)境，在堿性及中性環(huán)境中也能夠有效制備，不僅拓寬了制備條件還盡可能避免了蛋白質(zhì)編制的可能性。在Li等對殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合支架材料的實際應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)其還能夠有效促進血管化以及礦物質(zhì)、結(jié)締組織的沉積。

5 殼聚糖-聚乳酸-羥乙酸（PLAGA）復(fù)合支架材料

殼聚糖-聚乳酸-羥乙酸（PLAGA）復(fù)合支架材料是基于殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合材料基礎(chǔ)上提出的，Jiang等將PLAGA微粒和殼聚糖在一起進行燒結(jié)，最終制得了殼聚糖-聚乳酸-羥乙酸（PLAGA）復(fù)合支架材料，該材料的提出能很好地應(yīng)用于小梁骨，保證了其壓縮強度和壓縮系數(shù)，同時也保證了其能很好應(yīng)用于承重骨組織工程[4]。

6 殼聚糖-可吸收膠原復(fù)合支架材料

Pang等研究了殼聚糖/吸收膠原海綿（ACS）膠原復(fù)合材料和純殼聚糖在骨組織工程中的具體應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)殼聚糖/吸收膠原海綿（ACS）膠原復(fù)合材料的骨再生作用更好。可吸收膠原海綿（ACS）在該材料中的應(yīng)用作為殼聚糖緩釋載體，有效保障了殼聚糖的穩(wěn)定釋放，對骨組織的持續(xù)形成具有很好作用。

7 含生長因子的殼聚糖材料

殼聚糖中因含有帶有正電的自由氨基，保障了殼聚糖具有極強的吸附性和載體基體。可以將殼聚糖材料作為生長因子的載體，其能夠有效保障生長因子的釋放速度，保證骨組織修復(fù)工程中持續(xù)釋放生長因子為骨損傷組織愈合提供保障。Lee等基于殼聚糖制備了含血小板衍生生長因子的復(fù)合材料，該材料保障了生長因子的持續(xù)釋放以及骨細胞增殖，該材料也成為目前骨缺損的重要手段之一。