尿石癥與骨質疏松相關性的研究進展

張任秋月 馮正平

重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶 400016

尿路結石又稱尿石癥，是臨床常見疾病，其發病率逐年上升。骨質疏松癥是具有增齡性的代謝性骨病，隨著全球人口老齡化比例的增加，已成為重要公共健康問題。尿石癥與骨質疏松癥均可被認為是全身性鈣代謝紊亂疾病，目前研究表明兩者往往伴隨發生[1]，但兩者之間的具體發生機制尚不明確。因此，研究兩者之間的相關性對防治骨質疏松及尿石癥均有一定指導意義。本文就兩者之間的發生機制作一綜述。

1 骨質疏松與尿石癥的關系

骨質疏松癥和尿石癥是兩種相互作用的多因素疾病。骨質疏松患者發生尿石癥的風險較正常人群高，而尿石癥往往會誘發骨質疏松發生，增加骨折風險。

骨質疏松癥是尿石癥的一個危險因素。近期國內一項病例對照研究[2]發現，骨質疏松癥患者發生尿石癥的風險較正常者高1.91倍(P<0.01)，同時進一步分析發現骨質疏松癥與腎結石、輸尿管結石、膀胱結石、多發結石等不同部位結石的發生均相關，其發生風險均較正常人群增高。而國外學者[3]通過對大樣本人群進行隨訪研究后發現有低骨密度病史的受試者與無低骨密度病史的受試者相比，發生腎結石的相對風險為1.39。由此可見，低骨量或骨質疏松患者發生尿結石的風險均較正常人群增高，這可能與24 h尿鈣排泄量較高有關。

目前研究表明，尿石癥患者骨密度降低、骨質疏松及骨折風險增加。Lucato等[4]對1 595例腎結石患者和3 402名健康對照者進行病例對照分析發現腎結石患者脊柱、全髖關節和股骨頸的T值評分與對照組相比顯著降低。進一步Meta分析表明，腎結石患者的骨折風險增加，患骨質疏松的風險是健康對照組的4倍(OR=4.12，P<0.0001)。Bijelic等[5]對120例尿路結石者與120名對照者進行骨密度測量等研究后發現，尿石癥組骨質疏松發生率為7.5%，對照組為0.8%，兩組發病率差異有統計學意義。

但尿路結石是否為骨質疏松的獨立危險因素，目前仍存在爭議。Carbone等[6]對150 689名婦女進行了一項長達8年的隨訪研究，發現在根據人口、臨床因素、藥物使用和飲食史等進行協變量調整分析后，尿結石與任何骨骼部位骨密度的變化或偶發骨折均無顯著關系。相比之下，我國臺灣地區的一項病例對照研究[7]表明，首次通過骨密度測量診斷的骨質疏松癥與先前的尿路結石呈正相關，OR為1.66(95%CI=1.59～1.73)；然而，這項研究包括男性和女性，98%的參與者均來自漢族，故有一定局限性。從現有的大部分研究結果來看，尿路結石至少不被視為絕經后婦女骨質疏松的獨立危險因素。

2 尿石癥易發生骨質疏松的機制

目前有關尿石癥患者骨密度降低、骨折風險增加的具體分子機制未完全明確，其可能存在的機制如下。

2.1 高鈣尿

高鈣尿是骨質疏松癥患者常見的代謝異常，在骨質疏松患者中，高鈣尿患病率增高的現象普遍存在。Rull等[8]將兩組均無腎結石病史的絕經后婦女分為骨質疏松組及骨量正常組，發現骨質疏松組高鈣尿發生率為40%，對照組為18.8%(P<0.04)。

高鈣尿也是含鈣腎結石患者最常見的代謝異常，且其可能加速腎結石形成。Costabauzá等[9]發現在尿pH為6.5，且合并高鈣尿條件下，草酸鈣碎片生長速率為其他條件下的10倍左右。尿鈣排泄增加，不僅易誘發尿結石，也易導致骨密度降低。Letavernier等[10]發現，BMD 降低的腎結石患者，空腹尿鈣顯著高于BMD正常的腎結石患者，并且空腹尿鈣與BMD呈負相關。既往研究表明特發性高鈣尿患者的腰椎Z評分低于正常對照組，高鈣尿腎結石患者發生椎體骨折的風險是對照組的4倍。上述研究均表明，高鈣尿癥與骨密度降低及尿路結石的形成密切相關，其或是兩者發病機制間的關鍵橋梁。

目前針對高鈣尿引起上述兩種疾病的可能機制主要如下：既往已發現高鈣尿患者骨形成及骨吸收標志物均有不同程度升高，而骨吸收大于骨形成。近來有學者[11]認為空腹尿鈣/尿肌酐值可能為骨吸收標志物之一，而BMD 降低的結石患者上述比值明顯增加。此外，高鈣尿患者中核因子κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子κB 受體活化因子(RANK)/護骨素(OPG)通路激活，導致骨吸收增加，骨量減少。細胞因子增多也是重要機制之一。BMD 降低的高鈣尿結石患者，細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF、GM-CSF等)含量往往增高。而上述細胞因子通過與RANKL結合，刺激破骨細胞形成及表達，使骨吸收大于骨形成，引起高鈣尿及骨量降低[12]。而單核細胞趨化因子-1(MCP-1)還與雌二醇含量減少有關，可能通過引起雌激素缺乏，間接導致骨質疏松。

2.2 遺傳因素

已知健康成人骨密度的表型變異受遺傳和環境因素的影響，其中遺傳因素的影響占50%～70%。目前研究已證實雌激素受體基因、I型膠原基因、降鈣素受體基因、亞甲基四氫葉酸還原酶受體基因、維生素D受體基因等發生多態性位點改變時，引起人體BMD改變，骨鈣流失，導致高鈣尿形成，引起尿石癥。同時也有學者認為某些基因變異時可影響鈣及維生素D的代謝，進而引起骨質疏松及高鈣尿發生。

2.2.1腺苷酸環化酶 10(adenylate cyclase 10，ADCY10)基因：腺苷酸環化酶是G蛋白偶聯受體下游的關鍵信號分子，通過合成環磷酸腺苷,參與多種生物過程，其中ADCY10也稱為可溶性腺苷酸環化酶，其編碼的基因由33個外顯子構成，跨度為104 kb。ADCY10在許多組織中表達，包括骨(成骨細胞)和腎臟，其翻譯的蛋白在維持機體鈣穩態中有重要作用。

既往利用測序技術對腎結石人群進行基因研究后認為ADCY10基因變異可能導致吸收性高鈣尿癥和結石形成[13]。國外研究還發現該基因的序列變異與高鈣尿患者脊柱骨密度降低有關。Reed等[14]對12個來自不同家族的吸收性高鈣尿(absorptive hypercalciuria，AH)患者和68名正常人進行基因測序對比，發現ADCY10基因中的6個堿基序列變異頻率在AH人群中較高，而一處或多處的堿基序列變化與較低的L2-L4椎體骨密度相關。AH常伴有骨質流失、腎結石形成，故也有研究證實ADCY10的變異和多態性與尿石癥患者的骨質流失密切相關。

Ichikawa等[15]通過對美國健康白人群體(1 692名絕經前婦女和715名男性)進行研究后發現ADCY10中SNP rs203818與男性髖部峰值骨量相關，但作用較小(R2<1%)。在女性中檢測到的顯著關聯是SNP rs16859886，其效應約占女性腰椎峰值骨量的1.5%，認為ADCY10的功能性遺傳變異可能影響BMD，尤其對女性椎體骨密度峰值有一定的影響，但其具體機制尚不清楚，也可能導致尿鈣排泄輕度增加，導致普通人群骨密度進一步降低。故ADCY10基因變異不僅會造成AH患者的骨量降低和尿結石形成，也可能影響健康群體，但其具體分子機制尚待進一步研究。

2.2.21,25-(OH)2D3-24羥化酶(1,25-dihydroxyvitamin D3 24 hydroxylase，CYP24A1)基因：CYP24A1是一種利用腎上腺素和腎上腺素還原酶進行NADPH電子轉移的線粒體內膜P450酶，它可調節生理活性維生素D代謝產物1,25-(OH)2D3的分解代謝，還能促進25-(OH)D3的轉換和消除，因此對維生素D及鈣代謝具有重要作用。CYP24A1基因定位于20q13.2-q13.3，其基因突變呈常染色體隱性遺傳。

許多研究認為，雙等位基因CYP24A1突變(純合子或復合雜合子突變)可引起特發性嬰兒高鈣血癥(IIH)、成人發病的腎鈣沉著癥、復發性腎結石，以及骨代謝紊亂[16-17]。但目前對于單等位基因改變的個體是否存在臨床問題或生化異常尚存在爭議。多數學者通過對現有數據分析后認為，單等位基因突變的患者可能會出現高鈣血癥、腎結石等臨床問題，但環境(鈣和維生素D攝入量)和其他遺傳因素很可能影響這一群體的疾病表現。而Cools等[18]描述了一個家族的雜合子成員，并回顧了有關CYP24A1單等位基因突變患者的生化和臨床表型的現有文獻，提出25-(OH)D3/24，25-(0H)2D3比值升高可能與上述癥狀有關，而不論CYP24A1基因突變狀態如何。

CYP24A1突變對骨密度的影響尚不清楚。國外對缺乏CYP24A1 的小鼠和野生型對照組的骨折修復進行研究后發現，實驗組軟骨基質礦化延遲，同時軟骨細胞標記基因表達降低[19]。說明CYP24A1缺乏將導致骨折修復延遲，提示其在骨代謝中有重大作用。但在人群中，包括骨密度評估在內的少數報告產生了矛盾的結果，受試者呈從低到正常，到明顯升高的骨密度。這可能是由于患IIH的嬰兒常接受低鈣飲食治療，隨著時間的推移而導致低骨密度，或由于腸道鈣高吸收和高鈣血癥導致PTH被抑制，可能會產生較高的骨密度。因此，CYP24A1基因突變是否會引起尿石癥及低骨量仍有待商榷，尤其是單等位基因突變。

目前認為CYP24A1基因突變可引起尿石癥及骨質疏松的機制可能為突變患者的1，25-(OH)2D3-24羥化酶活性降低甚至缺乏，導致對1,25-(OH)2D3、25-(OH)D3降解減少，引起血清維生素D升高，從而促進腸鈣吸收和腎小管對鈣的重吸收，造成高鈣血癥、高鈣尿，從而間接導致尿路結石及低骨量，甚至骨質疏松。故對CYP24A1基因突變患者，應減少維生素D的攝入。

2.2.3鈣敏受體(calcium sensing receptor，CaSR)與緊密連接蛋白14(claudin 14，CLDN14)基因：CaSR是一種G蛋白偶聯受體，廣泛分布在人體各組織中，在腎小管髓袢升支粗段，其通過對CLDN14的調節作用抑制鈣的重吸收，故在調節鈣平衡和鈣腎結石風險方面起著重要作用，從而間接影響骨代謝。此外，體內外證據表明CaSR在骨重建中有直接作用，重塑過程中骨微環境中釋放的鈣是調節骨細胞的主要因素，成骨細胞和破骨細胞的增殖、分化和凋亡受局部細胞外鈣濃度的影響，因此可以利用骨骼細胞的鈣敏感特性來調節骨轉換[20]。人類 CaSR 基因位于染色體3q13.3-21，有7 個外顯子，全長3 234 bp。目前國內外針對CaSR基因多態性與結石形成的關系進行了大量研究。

Li等[21]對中國西南地區彝族的腎結石患者進行研究后發現，CaSR基因rs7652589基因型和等位基因頻率分布與腎結石發病風險顯著相關。Ding等[22]則認為CaSR基因rs1042636(Arg 990 Gly)GG基因型與腎結石發病風險相關。但楊奕等[23]認為CaSR基因rs1042636位基因型與腎結石無關。而Guha等[24]認為CaSR和CLDN 14基因的常見變異都與腎結石有關，如CaSR基因rs 1801725(Ala986ser)、rs 1042636(Arg 990 Gly)和CLDN 14基因rs219778、rs219780(Tr229thr)。Mingione等[25]對104例腎結石患者進行了一項CaSR和CLDN14的關聯性研究，發現攜帶A等位基因(n=92)的患者CaSR及CLDN14的表達均高于攜帶G等位基因的患者(P=0.018)。表明腎髓質組織中CLDN14的表達與CaSR呈正相關，若CLDN14 表達上調，CaSR表達也會增多，而機制上CLDN14阻斷了鈣向細胞間連接(緊密連接)運輸的通道，抑制鈣的重吸收，增加尿鈣排泄，從而導致高鈣尿癥。

CLDN14不僅可引起尿路結石，也可能造成患者骨密度降低。Thorleifsson等[26]對冰島和荷蘭接近50 000名居民進行的全基因組關聯研究結果顯示，攜帶CLDN14基因者發生腎結石的風險是非攜帶者的1.64倍，此基因型人群髖部和脊柱的骨密度也低于正常人群。這可能與CLDN14促進尿鈣排泄，導致鈣質丟失有關。

2.3 雌激素缺乏

既往研究表明患尿石癥的絕經后婦女骨質疏松患病率、骨折率明顯高于老年男性[27]。近來國外學者[28]發現雌激素缺乏的腎結石婦女骨密度與尿鈣之間呈顯著的反比關系，即低骨量、高鈣尿。故雌激素缺乏不僅導致易患骨質疏松，同時也易誘發泌尿系結石。

女性絕經后，腸道鈣吸收和腎小管再吸收都會減少。雌激素既可直接調節破骨細胞，也可通過減少成骨細胞的凋亡、調節核因子κB 活性及氧化應激反應來影響成骨細胞的形成及其活性，而絕經相關的卵巢雌激素的減少會加速骨丟失并增加骨重塑[29]。此外，也有研究認為雌激素缺乏時，瞬時感受器電位陽離子通道V5(transient receptor potential cation channel V5，TRPV5)的表達減少[30]。而TRPV5基因編碼的蛋白作為上皮細胞表面鈣通道，激活遠曲小管對鈣的吸收，當其表達下調時，將降低尿鈣再吸收，導致尿鈣排泄增加，引發高鈣尿及尿鈣結石，增加患低骨密度的風險，并發展成骨量減少和骨質疏松癥。

2.4 飲食因素

高蛋白飲食，尤其是動物源性蛋白常常會通過引起機體檸檬酸鹽降低、高尿酸和尿pH降低等改變，增加尿鈣及尿酸排泄，導致尿鈣及尿酸結石，加重鈣質流失，引發骨折疏松[31]。高鈉飲食也會造成尿鈣排泄增加。其次，尿石癥患者常自行嚴格限制鈣的攝入，但限制膳食鈣以防止腎結石復發是導致鈣負平衡和骨脫鈣的危險因素。研究表明，鈣的攝入量低于每日推薦攝入量時，尿路結石和骨質疏松的發生風險均會增高。Taylor等[32]對大量健康男性進行研究發現，飲食中含鈣量越高(400～1 200 mg/d)，泌尿系結石的發生率越低。這是因為食物鈣會影響體內磷酸鹽代謝，抑制腸內草酸吸收，使尿中草酸排泄減少，結石發生減少；且高鈣飲食能在一定程度抑制骨的吸收，從而減少鈣從骨骼中釋放，有助于降低血鈣水平，進而降低結石的發生風險。

3 防治

3.1 鈣與維生素D補充劑

對于既患骨質疏松癥，同時合并尿石癥的患者是否該補鈣，目前尚有爭議。既往研究認為服用任何劑量鈣補充劑其患腎結石的風險均增高。但近來大多數學者認為骨質疏松者補充鈣劑不會增加患尿石癥的風險。朱少芳等[33]認為患骨質疏松的老年人(即使患有尿石癥)也可應用鈣劑。國外一項為期1年的前瞻性研究[34]也指出口服鈣片及維生素D在絕經后骨質疏松患者的尿鈣排泄率及腎結石的形成上沒有明顯影響。Kozyrakis等[35]則發現在患骨質疏松的女性和健康男性中，長期使用鈣劑不存在結石形成的風險，但健康女性則有患尿結石的潛在風險。而邊平達等[36]認為無骨質疏松的老年人服用復方鈣劑也不會增加腎結石的患病率。但與鈣補充劑相比，膳食鈣對健康更有益，且更容易吸收。

最新研究發現長期補充維生素D會增加患高鈣血癥和高鈣尿癥的風險，但與腎結石的發病風險無關[37]，但對于某些特殊人群，如CYP24A1基因突變者，應注意可能增加其患腎結石的風險[38]。目前國際上推薦劑量為每日800 IU的維生素D和1 000～1 200 mg的鈣，認為此劑量對預防骨質疏松和降低尿路結石復發的療效最好。

3.2 其他治療

此外，高液體攝入量、枸櫞酸鉀和噻嗪類利尿劑是預防結石的實用和有效的方法，并有可能降低結石復發和骨病的風險[39]。

總之，骨代謝異常與泌尿系結石的因果順序尚未確定，但肯定的是，兩者之間必然存在一定關聯性。尿石癥患者骨質疏松和低骨量發生率高，且有學者發現尿結石的大小、數量與腰椎及髖部骨密度呈負相關,故有必要在尿石癥患者中常規開展骨密度檢查。同時，對于骨質疏松患者也應開展尿鈣及泌尿系超聲檢查，以期早診斷早治療，及時治療并存的高鈣尿，可能會帶來更好骨量的獲益。而從兩者的相關發病機制入手，或許將為未來臨床治療這兩種疾病帶來極大幫助。