補腎活血制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松癥的Meta分析及試驗序貫分析

陳榆龍,鄒青云,徐妍芃,孫偉鵬

(1.廣東省珠海市斗門區僑立中醫院,廣東 珠海519000;2.廣州中醫藥大學針灸康復臨床醫學院,廣東 廣州510405;3.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院,廣東 廣州510405)

老年性骨質疏松癥是一種全身性骨代謝疾病,其特征是在增齡衰老的過程中骨密度降低和骨組織微結構退變,導致骨強度降低,輕創傷導致骨折的風險增加[1]。歐洲的一項調查顯示,這種低創傷性骨折的發生率與年齡呈正相關,45歲左右男性骨折的風險為23.8%,而同一年齡水平女性骨折的風險為47.3%[2]。骨質疏松癥導致的骨量流失可增加患者骨折的風險,降低患者的生活質量,增加患者家庭的經濟負擔及社會公共醫療負擔[3]。采用阿侖膦酸鈉和補充鈣劑治療是目前國際上治療骨質疏松癥最常用的治療方法,但長期使用阿侖膦酸鈉會引起患者肌肉及關節疼痛,對于骨密度提升的療效會逐步減弱,同時也會對消化系統造成不良影響,如胃灼傷、食管炎等[4],而單純補鈣對老年性骨質疏松癥的預防及治療作用也不理想[5]。

中醫認為老年性骨質疏松癥與腎虛有關,亦與脾功能的強弱有關[6]。中醫學將該病歸為本虛標實之證,本虛以腎虛為主,標實以血行不暢、瘀堵為主[7]。故中醫對于骨質疏松癥的治療常從補腎兼活血化瘀入手。近年來,雖然針對補腎活血類制劑治療老年性骨質疏松癥的研究日益增多,但與鈣劑的聯合治療在國內尚處于研發階段,有待更多的研究證實其有效性及安全性。本研究旨在探討補腎活血制劑聯合鈣劑對老年性骨質疏松癥患者骨密度及骨代謝的影響。

1 臨床資料

1.1 文獻檢索 計算機檢索Pub Med、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、中國知網和維普數據庫。中文檢索詞由“老年性骨質疏松癥”“補腎活血”“補腎祛瘀”“隨機對照試驗”組成;英 文 檢 索 詞 為 “Senile osteoporotic”“Bushen huoxue”“Bushen quyu”“Random controlled trials”。檢索時限均為各數據庫建庫至2019年6月。檢索文獻若有“補腎”“活血”“健脾”的主題詞,也同樣納入。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式,檢索策略經過多次預搜索后確定,輔以灰色文獻檢索,即與本領域專家及通信作者聯系獲得上述檢索未能獲取的重要信息;同時輔以手工檢索相關核心期刊和圖書館相關書籍,追溯納入研究的參考文獻。

1.2 納入標準 ①研究類型:國際上公布的隨機對照試驗(RCT)。語言類型設置為中文和英文。②研究對象:符合《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》的老年性骨質疏松癥的診斷標準[8]。③干預措施:對照組患者服用鈣劑,如鈣爾奇D、活性鈣片和復合氨基酸螯合鈣膠囊等,用藥時間及方法均不限制;試驗組患者在對照組的基礎上聯合補腎活血類中藥制劑進行治療。④結局指標:總有效率及骨密度(BMD)。

1.3 排除標準 ①數據無法提取合并的文獻。②重復發表的文獻。③非臨床研究。④不符合本研究診斷標準的文獻。⑤相關結局指標與本研究不符的文獻。

1.4 文獻篩選、資料提取及質量評價 由兩位研究者獨立進行文獻的篩選,納入后并交叉核對,如遇異議,則請第3位研究者參與討論并解決。需要提取的數據包括以下幾個方面:第一作者、出版的年份、干預措施、結局指標、納入的患者數量及年齡等。以Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具作為標準[9],對納入文獻進行質量評價,由此評定納入文獻是否正確的隨機分組、是否有分配隱藏、雙盲是否使用、結果數據是否完整,選擇性報告研究結果及其他偏倚來源是否存在于研究中,意向治療(ITT)分析是否使用。

1.5 統計學方法 將納入的文獻采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)為療效分析統計量,并給出95%可信區間(CI),連續性變量采用標準化均數差(SMD)及其95%CI表示。當P不小于0.10(P＜0.05則差異有統計學意義),I2不大于50%時,采用固定效應模型進行分析;反之,則采用隨機效應模型進行分析。若存在顯著的統計異質性,則僅采用描述性分析,并慎重解釋研究結果,對結果的穩定性進行分析。并且同時使用軟件TSA 0.9進行試驗序貫分析(TSA)[10]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經初步檢索,共有相關文獻109篇;通過查重篩選,余64篇;經閱讀題目和摘要后,余21篇;全面閱讀文獻后進行再次篩選,余11篇;對于一些需要打電話及郵件咨詢作者的文獻,經處理后,最后納入定量合成Meta分析的文獻為11篇[11-21]。

2.2 納入研究的方法學質量評價 所納入的11項研究中,有4項研究[11,14,18,21]分別采用隨機數字表法、隨機對照法、分層區組隨機化方法、配對隨機分組法;有2項研究[18,20]的分組按照就診次序,其余9項研究均未描述隨機分組方法。所有研究均未說明是否采用分配隱藏;只有1項研究[21]說明有實施雙盲,其余研究均未提及;僅有2項研究[15,21]報道了患者退出及患者失訪的信息。因此,結果的真實性可能會受到影響。納入的研究均未說明選擇性報告結果是否存在,均不清楚是否有其他偏倚存在;所有納入的研究對受試者的年齡、性別等基線資料是否具有可比性均未提及。

2.3 Meta分析結果

(1)總有效率 共有11項研究[11-21]報道了總有效率。11項研究之間異質性小(P＝0.359,I2＝8.9%),運用固定效應模型對11項研究進行了合并分析,得出總有效率試驗組高于對照組[RR＝1.25,95%CI(1.12,1.39),P＜0.000 1]。掃描題目右側二維碼查看圖1。

(2)L2～4骨密度 共有6項研究[11-15,17]報道了L2～4骨密度。6項研究之間的異質性小(P＝0.475,I2＝0%),運用固定效應模型對6項研究進行了合并分析,得出L2～4骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.82,95%CI(0.59,1.05),P＜0.000 1]。掃描題目右側二維碼查看圖2。

(3)股骨頸部骨密度 共有4項研究[12-15]報道了股骨頸部骨密度。4項研究之間異質性小(P＝0.992,I2＝0%),運用固定效應模型對4項研究進行合并分析,得出股骨頸部骨密度試驗組高于對照組[RR＝2.25,95%CI(1.87,2.63),P＜0.000 1]。掃描題目右側二維碼查看圖3。

(4)Wards區骨密度 共有4項研究[16-19]報道了Wards區骨密度。4項研究之間異質性小(P＝0.433,I2＝0%),運用固定效應模型對4項研究進行了合并分析,得出Wards區骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.34,95%CI(0.31,0.37),P＜0.000 1]。掃描題目右側二維碼查看圖4。

(5)大轉子骨密度 共有5項研究[14-18]報道了大轉子骨密度。5項研究之間異質性小(P＝0.285,I2＝20.4%),運用固定效應模型進行分析,得出大轉子骨密度試驗組高于對照組[RR＝－0.00,95%CI(－0.14,0.13),P＝0.801]。掃描題目右側二維碼查看圖5。

2.4 試驗序貫分析(TSA)結果 運用TSA 0.9軟件,設置I類錯誤概率為α＝0.01,而Ⅱ類為β＝0.1,所期望信息值(RIS)用樣板量來表示,根據Stata 12.0軟件分析可知對照組陽性事件發生率為67.5%,總有效率Meta分析結果合并相對危險度減少率為RRR＝－11.0%,因此對11項研究[11-21]總有效率進行試驗序貫分析。由圖6可知,累計的Z值(曲線A)在納入第1個RCT[21]后即穿過了傳統界值(直線B),納入的第2個RCT[20]時即穿過TSA界值(曲線C),但不需更多的試驗證明亦可提前得到肯定的結論,即便未達到RIS＝1 165,表明在RR＝1.11效應下,補腎活血類中藥制劑聯合鈣劑提高老年性骨質疏松癥總有效率證據確切。掃描題目右側二維碼查看圖6。

3 討論

在中醫中,老年性骨質疏松癥歸于“骨萎”“骨枯”“骨痹”等范疇,腎者髓之府,腎精不足則無法化生為骨髓,骨髓無法充實骨骼則會產生骨萎,故老年性骨質疏松癥的發生與腎氣虛弱密切相關[22]。中醫理論認為,腎主先天之精,隨著年齡的增長,先天之精漸衰,骨失所養;脾主后天之精,后天之精則由脾化生水谷精氣而來。故脾運化功能減弱可能導致血瘀的出現,同時減少后天之精的生成,對骨骼造成了間接影響[6]。因此,腎虛為老年性骨質疏松癥發病的重要原因,而血瘀與脾胃失調為其進展因素,故在臨床中常用補腎活血制劑治療老年性骨質疏松癥[22]。

本研究通過對納入文獻進行系統分析,評價了補腎活血類中藥復方聯合鈣劑治療老年性骨質疏松癥的總有效率和安全性。結果顯示,總有效率中試驗組高于對照組[RR＝1.25,95%CI(1.12,1.39),P＜0.000 1],L2～4骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.82,95%CI(0.59,1.05),P＜0.000 1],股骨頸部骨密度試驗組高于對照組[RR＝2.25,95%CI(1.87,2.63),P＜0.000 1],Wards區骨密度試驗組高于對照組[RR＝0.34,95%CI(0.31,0.37),P＜0.000 1]。在安全性方面,在本文納入研究的11項研究[11-21]中,均未指出是否存在不良反應,因此尚不能認為補腎活血類中藥制劑的安全性與對照組相當。

但本研究仍然存在以下不足:①因部分文獻研究的質量較低,且對于隨機分組的方法、盲法和隨機方案的隱藏未進行詳細描述,因此可能存在選擇性偏倚。②本研究納入的樣本量較小,因此發表偏倚的存在不可避免。③大部分文章沒有包含隨訪等相關信息,結局指標內容不完整。因此研究有待更多高質量、大樣本的RCT進一步驗證補腎活血類制劑聯合鈣劑治療老年性骨質疏松癥的安全性。

綜上所述,本研究結果雖然存在一定的局限性,但總體來看,補腎活血類中藥制劑對老年性骨質疏松癥有一定的治療作用。但是由于納入文獻的方法學質量不高及數量偏少,降低了結論的可靠性,建議今后應盡可能完善臨床試驗設計,詳細報告隨機分配方法及分配序列的隱藏、病例脫落及退出情況,并采取雙盲法,同時盡量使用客觀性的結局指標。希望今后臨床研究者能參照采用公認、統一的療效標準評價結局指標,能夠開展多中心、大樣本的隨機臨床對照試驗,對其有效性和安全性進行進一步的評價。