中藥聯合免疫球蛋白治愈新型冠狀病毒肺炎重癥型1例臨床報道※

張小飛,張彩萍,王耀勇

(山西省汾陽醫院,山西 汾陽032200)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)具有傳染性強、發病率高的特點,COVID-19患者體內炎癥因子相互作用導致肺組織水腫、肺毛細血管滲漏,出現膿毒癥并發癥及急性呼吸窘迫綜合征,甚至危及生命。除常規抗病毒治療外,免疫治療是研究熱點。目前病毒性肺炎的免疫治療主要采用糖皮質激素與免疫球蛋白[1]。本文介紹應用中西醫結合方法治愈新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)重癥型1例患者的臨床療效。

1 一般資料

患者,女,60歲。主訴:發熱16 d,加重伴咳嗽2 d。現病史:患者2020年1月10日在武漢時出現全身酸痛、乏力、發熱,體溫37.3°C,精神、食欲差,口服感冒藥物(用藥不詳)無好轉。2020年1月21回到山西后,患者仍自覺全身酸痛、乏力,在當地診所予以輸液治療3 d(用藥不詳),無好轉。2020年1月24日晚,患者出現咳嗽、少痰、胸悶,伴有發熱,體溫38.6°C,就診于當地人民醫院,1月26日確診為COVID-19后轉入我院。流行病學史:2020年1月21日從武漢回到本地居住。既往史:高血壓病病史6年,糖尿病病史5年。目前血壓、血糖均控制在正常范圍內。個人史:務農;否認吸煙史、飲酒史;無工業毒物、粉塵、放射性物質接觸史;無冶游史。家族史:否認家族遺傳性病史。

2020年1月26日血常規:白細胞9.81×109/L,血紅蛋白144 g/L↓,血小板265×109/L,淋巴細胞絕對值1.23×109/L。血氣分析(不吸氧):酸堿度7.457,氧分壓54.3 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa),二氧化碳分壓34.0 mm Hg,氧飽和度89.1%,乳酸1.00 mmol/L。離子系列:鈣2.16 mmol/L,磷0.86 mmol/L,鎂0.92 mmol/L,鉀3.05 mmol/L,尿素2.90 mmol/L,肌酐52 umol/L。肝功能:谷丙轉氨酶21.0 IU/L,谷草轉氨酶30.0 IU/L,白蛋白41.9 g/L,前白蛋白(PA)119 mg/L↓,血糖15.39 mmol/L。血氣分析(吸氧4～5 L/min):酸堿度7.48,二氧化碳分壓34.20 mm Hg↓,氧分壓83.00 mm Hg,氧飽和度97.00%,糖化血紅蛋白7.6%;C-反應蛋白141.91 mg/L↑。血沉:62 mm/h。降鈣素原0.048 ng/m L。D二聚體0.47 mg/L。2020年1月25日院外胸部CT:雙肺多發斑片狀毛玻璃影,以右下肺為重。

西醫診斷:COVID-19(重癥型);2型糖尿病;高血壓病1級(高危)。

2 治療方法

(1)基礎干預 空氣隔離,臥床休息,監測生命體征,吸氧(2 L/min)。

(2)抗病毒 重組人干擾素α2b(北京凱英科技有限公司,國藥準字S20030030)霧化治療,每次300萬IU,每日2次;洛匹那韋利托那韋片(英國AbbVieltd,國藥準字H20170213,0.2 g∶50 mg/片)口服,每次2片,每日2次。

(3)抗感染 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液(德國Bayer Schering Pharma AG,國藥準字J20140110,250 mL/瓶),靜脈滴注,每次250 mL,每日1次;注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司,國藥準字H20020597,1.5 g/支)3 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中,靜脈滴注,每8 h一次。

(4)中醫藥治療 2020年1月27日中藥處方:麥冬12 g,南沙參12 g,前胡12 g,浙貝母10 g,膽南星10 g,連翹10 g,金銀花10 g,甘草片3 g,蒲公英15 g,知母6 g,瓜蔞12 g,焦神曲12 g,黃芩片10 g,百合12 g。顆粒劑,開水沖服。每日1劑,早晚飯后溫服,3劑為1個療程。

(5)免疫球蛋白 2020年1月29日開始加用免疫球蛋白(華蘭生物股份有限公司,國藥準字S10970032)靜脈滴注,每次5 g,每日1次,治療5 d。給予營養支持[BMI:22.5,營養風險篩查2002評分(NRS2002)評分＞3分,存在營養風險]:①給予糖尿病、高血壓、高蛋白、優質蛋白飲食指導;②制訂個體化糖尿病食譜:每日目標熱量約1 900 kcal,三大產能營養素供能占比:蛋白質約17.4%,碳水化合物約56.4%,脂肪約26.2%。根據患者體溫、病情調整食譜;③三餐前30 min口服乳清蛋白粉約7 g。水溶性維生素2 g,脂溶性維生素2 g,微量元素每日3 g,隨餐口服。

(6)門冬胰島素 給予門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司,國藥準字S20133006]皮下注射,用量早晨6 U、中午10 U、晚上6 U,以血糖調節。

3 治療后檢查

2020年1月28日,胸部CT:雙肺胸膜下多發斑片狀毛玻璃影及實變影,邊緣模糊,病灶內小葉間隔增粗,并可見增粗血管影,符合病毒性肺炎。與2020年1月25日相比變化不大。C-反應蛋白32.57 mg/L↑;血沉72 mm/h;降鈣素原0.005 ng/m L。離子系列:鎂0.89 mmol/L,磷0.66 mmol/L,鉀3.05 mmol/L,鈣2.08 mmol/L。血常規:白細胞6.81×109/L,淋巴細胞絕對值2.08×109/L。血氣分析(吸氧4～5 L/min):酸堿度7.43,二氧化碳分壓39.40 mm Hg,氧分壓79.00 mm Hg↓。2020年1月30日,體溫正常3 d,第1次咽拭子及痰核病毒核酸檢測陰性。血常規:白細胞6.87×109/L,血紅蛋白119 g/L,淋巴細胞絕對值2.11×109/L,C-反應蛋白40.41 mg/L。血氣分析:酸堿度7.44,二氧化碳分壓36.6 mm Hg,氧分壓78 mm Hg,氧飽和度96.40%,血漿乳酸1.00 mmol/L。

2020年2月1日,第2次咽拭子及痰核酸檢測陰性。

2020年2月4日,血常規:白細胞8.16×109/L,淋巴細胞絕對值2.14×109/L。血氣分析:酸堿度7.41,二氧化碳分壓44.70 mm Hg,氧分壓91.00 mm Hg。C-反應蛋白:2.92 mg/L。

2020年2月7日,胸部CT:雙肺胸膜下多發斑片狀毛玻璃影及條索影,邊緣尚清,密度變淡,病灶內小葉間隔增粗,并可見增粗血管影,部分支氣管牽拉擴張,右側斜裂牽拉、變形。符合病毒性肺炎消散期CT表現,2020年2月7日胸部CT影像(見圖1 C、D)與2020年1月28日CT影像(見圖1 A、B)比較,病變明顯吸收。見圖1(掃描題目右側二維碼查看圖片)。

2020年2月9日,血常規:白細胞6.25×109/L,淋巴細胞絕對值2.48×109/L。離子系列:鉀4.05 mmol/L,鈉142 mmol/L,氯103 mmol/L,鈣2.30 mmol/L,鎂1.00 mmol/L,磷1.55 mmol/L,血糖5.44 mmol/L,尿素5.00 mmol/L,肌酐54μmol/L。肝功能:谷丙轉氨酶13.0 IU/L,谷草轉氨酶11.0 IU/L↓,白蛋白42.8 g/L,前白蛋白242 mg/L。血氣分析(不吸氧):酸堿度7.41,二氧化碳分壓44.70 mm Hg,氧分壓91.00 mm Hg,氧飽和度97.0%,乳酸1.50 mmol/L。

4 治療結果

患者于2020年1月30日癥狀好轉,體溫正常3 d,第1次咽拭子及痰核病毒酸檢測陰性。2月4日血氧飽和度為95%左右(吸氧2 L/min),第2次咽拭子核酸檢測陰性后,轉入普通隔離區。患者無咳嗽、發熱,血氧飽和度為93%左右(不吸氧),一般情況良好,雙肺呼吸音清。患者符合出院參考標準:體溫恢復正常3 d以上,呼吸道癥狀明顯好轉,肺部影像學顯示肺部炎癥明顯吸收,連續2次呼吸道病原核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔1 d)[2],于2020年2月11日解除隔離出院。

5 分析

對于COVID-19,目前尚缺乏有效的抗病毒藥物和疫苗。我國發布的診療指南均有激素推薦用法[2],但臨床把握尺度較難,且免疫增強劑的應用尚未有定論。如出現過度免疫,患者會進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等。判斷機體所處的免疫反應狀態,把握糖皮質激素或免疫球蛋白的應用時機及劑量成為重要的診療難點。

本例COVID-19患者給予抗感染、抗病毒治療后,生化檢查指標表明其免疫功能低下。糖皮質激素有強大的抗炎和調節免疫作用,可促進局部炎癥吸收,提高治療成功率,縮短患者住院時間,是臨床常用的治療病毒性肺炎的藥物[3-5]。CHEN R C等[6]研究表明,在合適時機、計量恰當地使用激素,可減少重癥急性呼吸綜合征(SARS)患者病死率與住院天數,且不會引起其他相關并發癥與呼吸道二次感染。HAN K等[7]對H1N1感染的研究表明,使用糖皮質激素后患者發展為重癥感染或死亡的風險很高,與患者預后較差明顯相關。WALTERS J A等[8]研究發現糖皮質激素的應用增加了發生高糖血癥的風險。總之,糖皮質激素治療病毒性肺炎有利有弊,其具體的應用時機、劑量和療程需進一步研究。

免疫球蛋白含有多價抗原特效性IgG抗體,在防御感染和免疫調節中起著重要作用。有研究表明,免疫球蛋白通過阻斷免疫球蛋白上的受體進行免疫調節,而這些受體與炎癥反應的強度有關[9]。在SARS和H1N1流感流行期間,靜脈注射免疫球蛋白可有效改善患者的癥狀[10-11]。有研究發現,在對重癥流感后肺炎患者進行抗病毒治療的同時給予免疫球蛋白治療,治療后患者的病毒載量比未用組顯著降低[12]。

考慮到該患者有高血壓、糖尿病等危險因素,且病情未發展到急性呼吸窘迫綜合征的程度,臨床治療時未使用激素,同時患者氧合指數低,激素應用對于氧合功能的改善目前仍不明確。有研究發現,與對照組相比,激素治療組患者的需氧量更大,這可能與激素治療組患者癥狀更嚴重有關[13]。

本例患者采用免疫球蛋白治療5 d后,患者病情出現好轉,血糖、血壓、氧合指數、體溫均達到正常,咽拭子及痰核病毒酸檢測轉為陰性,表明在急性感染階段,應用免疫球蛋白對降低病毒載量、緩解臨床癥狀有一定的效果。但是國內外研究關于免疫球蛋白對感染性疾病的治療作用尚有爭議,其中原因可能與研究樣本量大小、患者的免疫狀態和藥物的應用時機等方面有關。本研究是個案報道,免疫球蛋白通過提高中性粒細胞的吞噬和殺菌能力,對感染引起的免疫缺陷有調節作用,表現為促進淋巴細胞絕對值、前白蛋白的升高及患者預后的改善。但本結論還需后期臨床試驗及監測患者等 T 細胞亞群與Ig M、IgA、IgG的水平加以證實。

從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第4版)》開始,強調要在COVID-19醫療救治工作中積極發揮中醫藥作用,加強中西醫結合。COVID-19屬于中醫“疫病”范疇。《溫疫論》指出:“疫者,感天地之癘氣。”所謂“癘氣”,又稱“雜氣”,均屬于“疫毒”。根據其發病季節、癥狀表現、病情發展變化等,可知新型冠狀病毒這種疫毒可外淫肺衛、肌腠,內蘊肺胃而為病,涉及毒、燥、濕、寒諸多因素。本例患者證屬肺陰不足兼有痰熱,用麥冬、南沙參、知母、百合養陰清熱;前胡、浙貝母、膽南星、瓜蔞清熱祛痰,減輕炎癥滲出;黃芩、蒲公英、連翹、金銀花清熱解毒。

總之,COVID-19的免疫調節治療是對傳統治療病毒性肺炎方案的補充,在降低患者病死率方面有重要意義。目前在COVID-19治療中尚未有公認有效的免疫治療方案,但臨床應用糖皮質激素、人免疫球蛋白等有一定的治療效果,對于條件有限的地市級醫院,可能成為常規抗病毒治療以外的重要的輔助治療方案。機體免疫系統的干擾在COVID-19的發病過程中有重要作用,給予免疫調節藥物可能會找到COVID-19的潛在治療靶點,從而促進患者快速治愈,為控制疫情爭取時間,從而提高COVID-19的治療效果。