局部雌激素在絕經后陰道萎縮中的應用及研究進展

樓春華，蘭義兵，馬麟娟，周堅紅

(1.浙江大學附屬婦產科醫院婦科，浙江 杭州 310006；2.紹興市婦幼保健院婦保科，浙江 紹興 312000)

陰道萎縮(vaginal atrophy，VA)是由于卵巢功能衰竭導致內源性雌激素分泌減少而引起的生殖道變化，主要包括陰道上皮變薄、彈性降低、pH值上升等。部分絕經后婦女可出現陰道干澀、灼熱、瘙癢、性交困難、性交痛等癥狀，國內外關于其發生率的研究結果存在一定差異，為17.5%～87.3%[1-2]。研究結果表明，陰道干澀、灼熱等癥狀如不及時治療，大多呈慢性、進行性加重[3]，嚴重影響絕經后婦女的生活質量[4]。但是目前患有VA接受治療的婦女不足50%，其中接受局部雌激素治療的更少，究其原因主要是醫患雙方對VA及局部雌激素治療的認識不足[5]。因此，本文闡述了雌激素作用于陰道局部改善VA的機制，總結了國內外應用局部雌激素治療VA的現狀及其研究進展，希望對廣大絕經后女性VA的治療和預防提供有效建議，改善其生活質量。

1雌激素作用于陰道局部改善VA的機制

雌激素主要有雌二醇(estradiol，E2)、雌三醇(estriol，E3)、雌酮(estrone，E1)，是一組C-18親脂性的類固醇化合物，具有相似的生物學活性。雌激素通過雌激素受體(estrogen receptors，ER)作用于細胞，包括核受體信號通路的基因組作用模式和膜受體啟動的非基因組作用模式，引起細胞功能改變[6]。ERs存在于陰道壁各層，盡管目前關于絕經對ER表達的影響研究結果并不一致[7-8]，但可以明確的是缺乏ER，陰道粘膜對雌激素就缺乏反應[9]。

1.1促使陰道上皮的增殖與分化，恢復正常的陰道內環境

Miyagawa等[10]對切除雙側卵巢的大鼠模型經過充分的雌激素誘導發現陰道上皮明顯的增殖、分化，與敲除ERα基因的對照比較后，認為經上皮ERα介導的生長因子通路主要引起的是陰道上皮的角化，基質ERα介導的則是陰道上皮的增殖。Hirano等[11]對成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)在陰道上皮分化中的作用研究中進一步證明了該觀點。雌激素使陰道上皮增厚，成熟指數增加，并加速了糖原在上皮中間層細胞的沉積。通過中間層細胞糖酵解、表層細胞分泌氫離子，使陰道內pH值降至正常，進而促進陰道正常微生態恢復，增加陰道抵御病原菌的能力[12]。

1.2促進膠原的合成和交聯，減少降解

賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase，LOX)和骨形成蛋白-1(bone morphogenetic protein 1，BMP-1)是促使膠原前體合成為成熟膠原的兩種重要的酶，有學者研究發現局部低劑量雌激素使絕經期大鼠模型中的這兩種酶明顯增加，進而促使Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成增加，且Ⅲ型膠原增加幅度大于Ⅰ型，同時觀察到陰道壁僵硬度降低、擴張性增加[13]。Tyagi等[14]對52名因子宮重度脫垂行子宮全切術婦女的陰道組織進行分組分析，發現局部雌激素使陰道細胞外基質(結構蛋白、膠原蛋白、彈性蛋白)的基因和蛋白表達顯著增加，而其降解酶的表達水平降低，結果表明雌激素可抵抗絕經引起的陰道結構變化。

1.3增加陰道血供

Pinggera等[15]發現局部雌激素的應用明顯減少了口服避孕藥的婦女復發性尿路感染的發生率，利用超聲多普勒發現膀胱血流阻力指數下降明顯(0.945 vs.0.705，P<0.001)，舒張末期血流速度加快(0.82cm/sec vs.4.45cm/sec，P<0.001)。另有學者探討了雌激素在血管擴張中的作用，發現雌激素一方面通過上調NO合酶增加NO的生物合成，減少失活；另一方面降低血管內皮素-1及促炎肽的生成，抗炎、抗氧化應激，使血管舒張，血流量增大[16]。在動物實驗研究中發現雌激素替代治療通過上調血管生長因子促進去卵巢骨質疏松大鼠血管生成[17]。然而Diedrich等[18]利用暗視野成像技術觀察了17名平均年齡65歲的絕經后婦女使用局部雌激素6周后陰道血管的變化，并沒有發現毛細血管密度和微血管血流指數的變化，但是用藥后VA患者陰道毛細血管袢明顯增加。

1.4改變神經纖維的密度和功能

雌激素作用于陰道局部改善VA的另一原因可能是改變了神經纖維的密度和功能，但其調節機制仍無定論。Li等[19]通過動物實驗用蛋白基因產物-2.5(protein gene product-2.5，PGP-2.5)作為總神經標志物，研究的定量數據顯示雌激素的剝奪可使陰道固有層、肌層的神經纖維減少，而使用低劑量雌激素后這些部位的神經密度恢復，認為神經密度的增加有利于提高性刺激的敏感性。然而Griebling等[20]對20例因壓力性尿失禁和盆腔器官脫垂而接受手術的絕經后婦女的陰道前壁組織活檢，對PGP-2.5、交感神經、副交感神經和痛覺感受器相關肽進行免疫染色，結果發現雌激素使每類神經纖維都減少，認為感覺神經的減少可緩解陰道疼痛灼熱等不適，而自主神經的減少可協同影響陰道平滑肌張力和降低干澀程度。目前比較統一的觀點是陰道上皮層不存在神經纖維[19-21]，且雌激素有抗痛覺過敏的作用[21]。

2局部雌激素應用于VA的現狀及研究進展

有中重度VA癥狀或對非激素治療癥狀改善不明顯及已進行全身激素替代但陰道局部癥狀仍無改善的婦女推薦使用陰道低劑量雌激素[22]，但對于盆腔照射放療引起的中重度VA癥狀由于放療導致的雌激素受體減少，局部雌激素目前無法起效[23]。局部雌激素較全身替代系統吸收少，對以VA癥狀為主的治療比全身替代有明顯的優勢，但子宮內膜的臨床試驗安全性數據僅限于1年內，因此正常的絕經后婦女1年內的使用不需要孕激素的拮抗，但對子宮內膜癌高風險的婦女需監測內膜變化，必要時需間斷的孕激素拮抗[22]。局部雌激素已有40多年的應用歷史，其種類、劑型及劑量不斷發展，在保證有效性的前提下，更加注重安全性。對乳腺癌和子宮內膜癌患者使用的安全性研究也不斷深入，學者們初步達成了一定的共識。

2.1局部雌激素的種類

陰道局部雌激素主要包括E2、E3、結合雌激素(conjugated equine estrogen，CEE)及E2的衍生物普羅雌烯，近年來對孕期胎肝產生的E4也不斷展開研究。其中，①E2是女性體內占主導作用的雌激素；②E3是雌激素代謝的終產物，不能轉化為E2或E1，對ER的親和力比E2低，對子宮內膜增殖的刺激作用弱于E2；③CEE是從懷孕母馬的尿液中提取的，是一種含雌激素、孕激素及雄激素等200種成份以上的復合物，其中至少有10種不同的雌激素，除17β-E2等少數成份外，CEE中的其他雌激素成份在人體中的生物活性并不十分清楚[24]；④普羅雌烯是E2羥基的氫被丙基和甲基取代的衍生物，很難穿透基底膜；⑤E4是孕期由胎肝產生，經臨床一期和二期評估，E4可以刺激陰道上皮增殖，增加陰道潤滑，不會增加肝源性凝血因子水平，形成血栓的風險較低[25]，與E2相比可能安全性更高，有望成為局部制劑。

2.2局部雌激素的劑型

局部雌激素的主要劑型有陰道環、乳膏、片劑和軟凝膠膠囊，對劑型不斷深入研究主要是為了避免因陰道內停留時間過短影響療效及釋放不均造成短暫性血藥濃度上升過高帶來的安全性問題。其中，①用于局部治療的環主要是E2陰道硅膠環，90天后可自行更換，簡單易行，但對盆腔器官脫垂或已行子宮全切術的患者有脫落的風險。這類劑型的不斷發展主要是改進環內的釋放調節劑如PVP-K30等，使有效的藥物成份恒定、持續的釋放；②乳膏能提供很好的保濕效果，使用靈活，但其用量可控性不強，導致潛在的使用不足或過量，影響療效，長期過多使用還會增加相關風險。對于高危或需嚴格控制劑量的患者可以選擇片劑或膠囊；③片劑劑量固定，接受性更高，停用率更低[26]，片劑中的粘附聚合物使藥物有效成份溶解后可粘附于陰道壁，延長了藥物在陰道內的作用時間，提高了生物利用度[27]。不過使用助推器給藥相對不方便，有一定擦傷陰道壁的風險；④軟凝膠膠囊是一種治療VA的新型制劑，具有粘液黏附的特性，內含可溶解的17β-E2或E3，無需涂抹器，且不需陰道分泌物激活，可減少絕經后由于陰道菌群改變而引起的分泌物成份、pH值、酶活性、粘稠度等改變對藥物吸收利用的影響[28]，另一方面凝膠的多孔和膨脹性有助于延長藥物的持續釋放時間，維持局部的高濃度[27]。軟凝膠膠囊癥狀改善優于相同劑量的片劑[29]。

2.3局部雌激素的劑量

隨著研究的深入，用于治療VA癥狀的局部雌激素劑量不斷減小。Santen[30]通過分析E2和CEE陰道制劑在局部應用后產生的血漿E2濃度升高幅度及對卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的抑制情況，把這兩種類型的局部制劑分為低、中、高三個檔次，低劑量：2mg(每天釋放7.5μg)E2環及10μgCEE；中等劑量：25μgE2和0.3mgCEE；高劑量：50μgE2和0.625mgCEE。目前低劑量制劑是治療VA的常規制劑。近年來又出現了4μgE2片劑及0.01%、0.003%E2乳膏的超低劑量制劑，但即使是超低劑量0.003%E2乳膏經臨床驗證對陰道干澀等癥狀也有較明顯的改善[31]。雌三醇常用的是0.1%乳膏(500μg/0.5g)，超低劑量0.002%(20μg/g)和0.005%已進入臨床試驗。普羅雌烯陰道制劑一般為10mg，乳膏1%(0.1g/10g)。各類制劑都致力于研發最低的有效劑量，減少全身吸收引起的副反應。

2.4局部雌激素在乳腺癌和子宮內膜癌患者絕經后陰道萎縮中的應用

乳腺癌和子宮內膜癌在圍絕經期及絕經后婦女中發病率較高，大部分組織類型與雌激素密切相關。近年來早期患者的5年生存率不斷提高，但該類患者經過抗癌治療后，VA癥狀往往比正常絕經后婦女更為嚴重，生活質量明顯降低。局部常規劑量的E2、E3及CEE在治療期間存在吸收入血的情況，初始用于萎縮的陰道上皮時短期的血藥濃度可超過絕經后水平[30，32-33]，但隨著治療持續，上皮厚度增加，吸收減緩，在維持治療階段又回到絕經后濃度[30]。這種小劑量吸收在正常絕經后婦女中被證明是安全的(1年以內)[34-35]，但因上述腫瘤的血雌激素安全閾值目前仍是未知，故針對這類患者的一線推薦仍為非激素治療。

2.4.1乳腺癌

Harris等[36]認為現有的研究資料沒有發現局部低劑量雌激素的應用增加乳腺癌的患病率，也沒有增加乳腺癌患者的復發率，但大部分已有研究樣本量較小，研究的時間也比較短。目前沒有指南推薦乳腺癌患者使用局部雌激素作為治療VA的一線用藥。盡管雌激素的吸收量與乳腺癌復發成正比的模型至今沒有建立，但2018年北美絕經協會和國際婦女性健康研究學會還是基于雌激素較少的系統吸收給乳腺癌患者帶來較低的復發風險，就有乳腺癌病史或高危婦女VA癥狀使用局部雌激素達成的一些共識：非激素治療是該類人群的一線治療，無效后經全面評估部分婦女可考慮短期使用局部雌激素，如0期、1期、2期或預期生存期有限的轉移患者，中低級別/沒有淋巴轉移，激素受體陰性，服用他莫昔芬，復發風險低，確診時間距今較長，癥狀重，嚴重影響生活者；相反，3期或預期生存時間長的轉移患者，高級別淋巴轉移，激素受體陽性，使用芳香化酶抑制劑，復發風險高，近期確診，程度輕，對生活影響不大，這類患者不建議使用；不推薦局部使用E3緩解乳腺癌術后患者的VA癥狀[37]。

2.4.2子宮內膜癌

Edey等[38]搜索了截至2017年5月關于子宮內膜癌患者使用激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)安全性方面的研究，最終只納入了一個隨機病例對照研究，共1 236名經組織學證實為早期內膜癌(FIGO分期為Ⅰ期和Ⅱ期)患者在術后接受單雌激素替代或安慰劑治療，平均隨訪時間35.7個月，其中HRT組的復發率2.3%，對照組1.9%，RR值及95%CI為1.17(0.54～2.50)，認為HRT沒有增加早期內膜癌患者的復發風險。由于該研究沒有積累到足夠的目標樣本，存在較大的偏倚，同時也沒有描述激素替代的有效性，所以證據級別非常低。2019年Cho等[39]發表了對子宮內膜癌術后激素替代復發性的一項觀察性研究結果，納入5 667名子宮內膜癌幸存者，其中847名使用激素替代(包括替勃龍、單孕激素、單雌激素及雌孕激素聯合)，4 820名從未使用過激素，隨訪時間(47.5±14.0)月，術后至激素替代開始的間隔時間為(11.0±10.8)月，高風險人群(需輔助化療的患者等)的復發率增高，HR值及95%CI為23.90(18.12～31.51)，所有的激素替代均未增加早期內膜癌患者的復發率，HR值及95%CI為0.81(0.31～2.10)，其中單用雌激素治療的復發風險也較低，HR值及95%CI為0.39(0.23～0.71)。歐洲更年期協會和國際婦科腫瘤協會在2020年4月發布的一項聲明中認為盡管資料有限，早期、低級別的內膜癌患者在輔助治療結束后6～12月可以考慮使用陰道雌激素緩解VA癥狀，對于高級別病變及復發風險較高的患者仍推薦非激素治療[40]。

VA基本的治療目標在于緩解癥狀，恢復健康的陰道環境，而局部低劑量雌激素制劑1年內使用是安全、有效的。建議對有癥狀的正常絕經后婦女盡早開始陰道局部雌激素治療，能有效預防不可逆的陰道解剖改變。目前的陰道用藥種類、劑型偏少，使用不便，患者在治療過程中依從性較差，容易停藥致病情反復，后期有賴于開發出更簡單方便的劑型增加患者的依從性。相關研究需要在劑量不斷減少、安全性不斷提高的基礎上同時兼顧有效性，最大可能的改善患者局部癥狀和進一步降低激素應用的相關風險，提高患者生活質量。盡管陰道局部雌激素應用全身吸收很少，但是對于子宮內膜癌、乳腺癌等激素依賴性疾病的相關風險仍需要長期的深入研究。