新生兒敗血癥管理的重點

郭美艷，王紅云

(內蒙古醫科大學，內蒙古自治區 呼和浩特 010000)

新生兒敗血癥是由于在新生兒的正常無菌體液(如血液或腦脊液)中存在病原微生物(細菌或真菌)而導致的一種臨床綜合征，可引起血流動力學改變和其他全身炎癥反應綜合征[1]。新生兒敗血癥是引起神經認知后遺癥和新生兒死亡的重要原因[2-3]。

1新生兒敗血癥分類及病原菌

新生兒敗血癥按發病時間分為早發和晚發敗血癥。通常在生后72h內出現臨床表現或體征時應考慮新生兒早發敗血癥，這一定義存在的例外情況是B族鏈球菌引起的新生兒敗血癥，盡管由圍生期病因引起，但可能在生后7天內發病。出生72h后發病的稱為新生兒晚發敗血癥[1]。

早發和晚發新生兒敗血癥的病因是截然不同的。新生兒早發敗血癥是在分娩前或分娩時獲得的，因此病原微生物通常來自母親泌尿生殖道。美國新生兒醫學網絡的數據顯示新生兒早發敗血癥的病原微生物62%是革蘭氏陽性菌，其中43%的病例是B族鏈球菌；37%為革蘭氏陰性菌，其中29%為大腸桿菌[4]。晚發新生兒敗血癥常見于長時間住院和需要侵入性操作的新生兒，通常是在醫院環境中獲得的病原菌。另外，新生兒晚發敗血癥也可以在院外發生，最常見的是來自社區的病原菌如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。根據韓國新生兒網絡的數據，晚發敗血癥中72.0%的病原菌是革蘭氏陽性菌，凝固酶陰性的葡萄球菌占總數的38.3%，凝固酶陽性的金黃色葡萄球菌占11.4%；革蘭氏陰性菌占總數的15.3%，其中大腸桿菌多見，占總數的14%；另有12.0%的病例中可發現真菌[5]。美國新生兒網絡數據顯示的結果與韓國關于晚發新生兒敗血癥病原學的研究結果相似[6]。

我國鄧文喻等[7]人研究發現，在2015年1月至2017年9月其所研究的372例新生兒敗血癥病例中，早發和晚發新生兒敗血癥病原菌革蘭氏陽性菌分別占71.84%、57.58%，其中均以凝固酶陰性葡萄球菌為主，而革蘭氏陰性菌主要以大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌為主。李秀蘭等[8]人在2014年1月至2018年12月血培養陽性的97例新生兒敗血癥病例中，發現大腸埃希菌和B族鏈球菌是新生兒早發敗血癥的主要病原菌；肺炎克雷伯菌和葡萄球菌是新生兒晚發敗血癥的主要病原菌。同時有學者發現，B族鏈球菌及真菌檢出率呈上升趨勢[9]。

2新生兒早發敗血癥

2.1危險因素

新生兒早發敗血癥的危險因素包括：①B族鏈球菌定植：未接受產前預防治療的B族鏈球菌定植的孕婦所生新生兒患新生兒早發敗血癥的可能性比未定植的母親高25倍[10]；②胎膜早破18h以上：Schrag等人2006年研究發現胎膜早破超過18h的母親所生新生兒感染的可能性是無胎膜早破的4倍；③絨毛膜羊膜炎：絨毛膜羊膜炎的存在增加了新生兒早期感染的風險[11]。

對于胎齡34周或以下的新生兒，最重要的危險因素是母親絨毛膜羊膜炎的存在，即母親發熱，體溫≥39℃；或在38℃到39℃之間并伴有以下至少一種臨床表現：母親白細胞增多、陰道膿性分泌物或胎兒心動過速。當出現早產并自然分娩，同時母親胎膜早破或存在絨毛膜羊膜炎時，新生兒患早發敗血癥的風險大大增加。當通過剖宮產分娩，沒有胎膜早破或人工破膜(在先兆子癇患者中，由于產科原因需要中斷妊娠)時，出現早發敗血癥的風險較低[12]。

2.2臨床表現、實驗室檢查及診斷

新生兒早發敗血癥臨床表現是非特異性的，故早期診斷較困難，并且容易出現過度使用抗生素的情況。臨床表現是多系統的：全身癥狀包括發熱、體溫不穩、反應欠佳、喂養不耐受及水腫等；呼吸系統包括呼吸暫停、呼吸困難及紫紺；循環系統包括心動過速或心動過緩、灌注不良或休克；消化系統包括黃疸、腹脹、嘔吐及肝脾腫大；神經系統包括易激惹、嗜睡、肌張力低下、反射減弱或驚厥發作；血液系統有出血或紫癜表現。理想情況下，新生兒可在三個不同的系統中有臨床表現，或者在兩個與孕婦風險因素相關的系統中表現出臨床癥狀。密切觀察患兒早期是否出現新生兒敗血癥的臨床表現是減少抗生素的使用和過度實驗室檢查的方法之一。

結合患兒出生存在的危險因素與臨床表現，可疑新生兒早發敗血癥診斷時，應盡快完善血培養及腦脊液檢查。鑒于新生兒早發敗血癥尿路感染很罕見，故可不做尿液培養。全血細胞計數和C反應蛋白陰性預測值優于陽性預測值。連續的低C反應蛋白水平有助于排除血培養陰性的新生兒敗血癥的診斷[1]。

2.3抗生素治療

不同國家及地區早發新生兒敗血癥治療的經驗性抗生素選擇存在差異。由于氨基糖苷類藥物對很多革蘭氏陰性菌都有效，而且產生耐藥性較少，故針對早發新生兒敗血癥歐洲及美國等國家首選青霉素類聯合氨基糖苷類抗生素。由于氨基糖苷類藥物在極低出生體重兒中半衰期長，且具有耳、腎毒性，另外在我國監測血藥濃度未普及，所以國內常常首選青霉素類聯合第三代頭孢菌素，但缺點是一定程度上增加了耐藥菌株的出現[13]。為了避免濫用廣譜抗生素造成嚴重后果，有效的辦法是普及B族鏈球菌篩查實驗及相關血藥濃度監測項目。掌握當地常見致病菌和所在區域流行菌株的耐藥情況，有助于醫生更加合理的經驗性選擇抗生素。如果敗血癥患兒血培養結果呈陽性，那么可根據藥敏試驗有針對性的選擇抗生素。

2.4預防B族鏈球菌引起的早發新生兒敗血癥

預防措施主要有以下幾方面[14]：①針對所有妊娠35～37周的孕婦普遍篩查鏈球菌定植情況；②在分娩過程中或胎膜早破時，應對所有鏈球菌定植的孕婦進行藥物預防；③在懷孕期間尿液培養物中發現鏈球菌(任何濃度)的孕婦在產程開始或胎膜早破時給予藥物預防；④前一胎有鏈球菌感染的孕婦應進行藥物預防；⑤篩查結果未知的情況下，出現以下情況時應對患者進行預防：胎齡<37周、胎膜早破>18h、分娩時發熱(≥38℃)；⑥對于產前預防，建議采用以下抗菌方案：青霉素初始劑量為500萬U，分娩前每4h靜脈內給予250萬U直至分娩結束；二線方案為靜脈注射氨芐西林初始劑量2g，之后每4h靜脈注射1g直至分娩結束。

3新生兒晚發敗血癥

新生兒晚發敗血癥是指在出生72h后發生的敗血癥。在新生兒重癥監護病房長期住院的早產兒及極低出生體重兒較常發生。最常見的病原菌是革蘭氏陽性菌(72%)，特別是凝固酶陰性葡萄球菌；革蘭氏陰性菌引起的感染也會發生，同時真菌敗血癥的發生需引起高度關注。

3.1危險因素

①早產兒：與足月兒相比，早產兒的促炎細胞因子產生較少，自然殺傷細胞活化水平較低，細胞介導免疫反應低下，免疫球蛋白的胎盤轉移水平低，血清補體水平低下[15]；②突破自然屏障：皮膚和粘膜的損傷可能是細菌侵襲的入口；③長期留置中心導管是細菌侵襲的入口；④侵入性操作：如氣管插管，敗血癥的風險隨著新生兒插管次數的增加而增加；意外脫管需要頻繁再插管也是感染的重要原因；⑤使用H2受體阻滯劑：胃酸對細菌增殖和侵襲起屏障作用，使用H2受體阻滯劑可降低防御機制，增加細菌侵襲的風險[16]；⑥長期經驗性使用抗生素治療：使用經驗性抗生素治療早發新生兒敗血癥超過5天，可增加新生兒晚發敗血癥的發生率，特別是在母乳喂養量少或第三代頭孢菌素過量使用的情況下[17]。

特別注意的是，在院外的足月兒同樣也可發生晚發敗血癥。美國Greenhow等[18]分析了從160 818名入住急診科的新生兒中采集到的4 255種血液培養物，這些患兒的年齡在1周至3個月之間，每1 000名新生兒的陽性率為0.57；最常見的病原菌是大腸桿菌，這些患兒的感染源多是尿路感染。因此應對可疑新生兒晚發敗血癥患兒進行尿路感染篩查。

3.2臨床表現、實驗室檢查及診斷

新生兒晚發敗血癥臨床表現和早發敗血癥一樣，為多系統非特異性的。如果早產兒在新生兒重癥監護病房中長期住院且有敗血癥的臨床表現懷疑敗血癥診斷時，建議收集血液、腦脊液和無菌尿液(恥骨上穿刺或導尿)進行培養[1]。在新生兒晚發敗血癥中最常見的病原菌是凝固酶陰性葡萄球菌，應從兩個不同的部位分別采集1mL的血液樣本，若在兩個不同部位采集的血培養結果均為陽性，則可排除標本被污染的可能。與新生兒早發敗血癥類似，補充實驗室檢查例如C反應蛋白，陰性預測值可達99%以上，但陽性預測值不高。C反應蛋白水平與臨床表現相結合有助于指導治療，可以作為停用抗菌藥物的指征。進行血培養后密切觀察患兒臨床表現可為診斷及治療提供主要信息。

3.3抗生素治療

經驗性抗生素治療應考慮最可能的病原體及其對該抗生素治療的敏感程度。雖然新生兒晚發敗血癥中最常見的病原菌是耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌，但這并不意味著最初的經驗性治療方案需要選用萬古霉素。多項研究表明，在最初的經驗性抗生素治療方案中不使用萬古霉素不會增加死亡率、菌血癥持續時間及新生兒晚發敗血癥的并發癥[19-20]。濫用和過度使用萬古霉素是導致多重耐藥菌群出現和侵襲性真菌感染發生的重要因素。

3.4預防新生兒晚發敗血癥

預防新生兒晚發敗血癥的措施主要有：①靜脈置管：靜脈置管的護理是關鍵。置管過程要嚴格無菌操作，置管后加強皮膚護理，盡量減少置管時間(不超過21天)；②無菌操作包：注意中央血管內導管和氣管導管無菌消毒，以減少污染；③腸內營養：早期腸內營養可刺激胃腸道成熟，防止絨毛萎縮，并減少細菌通過腸粘膜的移位和侵襲[21]；④母乳喂養：母乳中含有大量的IgA和低聚糖，具有抗感染性；母乳喂養會使腸道菌群更加多樣化，從而降低感染的可能性[22-23]；⑤益生菌：雖然有Meta分析表明，益生菌可能有助于預防新生兒晚發敗血癥，但研究是采用不同類型的益生菌和不同的劑量，治療的時間亦不相同，所以具體使用問題還有待臨床醫師進一步總結經驗[24-25]；⑥乳鐵蛋白：關于乳鐵蛋白作為預防新生兒敗血癥的保護因子的作用有相互矛盾的研究。2009年意大利Manzoni等開展了一項包括472名極低出生體重兒的隨機試驗，乳鐵蛋白組153例，乳鐵蛋白和益生菌組151例，安慰劑組(葡萄糖5%)168例，從出生到30天接受上述治療，結果含有乳鐵蛋白的兩組比安慰劑組晚發敗血癥的發生率顯著降低。然而，最近在英國進行的一項2 203名新生兒聯合隨機臨床試驗中，乳鐵蛋白組1 099例，接受蔗糖的對照組1 104例，觀察至矯正胎齡34周，結果顯示晚發敗血癥的發生率無顯著差異[26]。故目前乳鐵蛋白作為新生兒敗血癥的預防措施仍在評估中；⑦硒的補充：早產極低出生體重兒出生時的硒水平明顯低于正常，Aggarwal等[27]人發現以10mg/d補充硒的早產極低出生體重兒晚發敗血癥發生率明顯低于安慰劑組。因此，早產兒特別是極低出生體重兒應注意微量元素硒的補充；⑧維生素D的補充：Siyah等[28]研究發現晚發敗血癥患兒血清25(OH)D水平低于對照組；在另一項研究中，Agrawal等[29]學者發現175名血培養陽性的晚發敗血癥足月兒的平均25(OH)D水平低于健康對照組。因此，新生兒積極補充維生素D可能降低發生新生兒晚發敗血癥的風險。

新生兒敗血癥是新生兒發病率和死亡率的常見原因。新生兒敗血癥的管理是一項巨大挑戰，其臨床表現是非特異性的，因此密切觀察患兒，仔細評估危險因素并結合臨床表現綜合分析對于診斷至關重要。若診斷可疑新生兒敗血癥時，在進行經驗性治療之前務必進行細菌學分析，經驗性抗生素的應用和選擇最適合的治療方案尤為重要。另外，在新生兒敗血癥的經驗性抗生素治療中避免常規使用萬古霉素，可以減少細菌耐藥性和侵襲性真菌感染的出現。