Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥運(yùn)動療法研究進(jìn)展

雷 雨，吳海龍*，劉 杰，黃 嘯

（1.銅仁學(xué)院大健康學(xué)院，貴州554300；2.銅仁市碧江區(qū)白水九年一貫制學(xué)校）

Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種X 連鎖隱性遺傳性疾病，常因抗肌萎縮蛋白基因缺陷引發(fā)，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力和多系統(tǒng)受累為特征的退行性疾病。新生男嬰發(fā)病率為1/3 500～1/6 000，一般在幼兒期（3～6 歲）開始發(fā)病，12 歲左右病情加重。病人最早表現(xiàn)為進(jìn)行性腿部肌無力，行走不便，病情逐漸加重，多因呼吸衰竭或心臟衰竭死亡[1-2]。目前，DMD 尚不能治愈，現(xiàn)有的治療手段只能緩解病程進(jìn)展，無法遏制肌肉組織和器官功能損害。近年來，對DMD 病人綜合治療能力的提高顯著減緩了其疾病的進(jìn)展速度，病人壽命明顯延長，而運(yùn)動療法在其中起關(guān)鍵作用[3-4]。康復(fù)鍛煉應(yīng)貫穿DMD 病人治療全過程，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)鼓勵患兒參加日常活動，但不應(yīng)進(jìn)行劇烈活動[5]。康復(fù)鍛煉可以延緩DMD 病人疾病進(jìn)程，延長病人壽命。本研究通過限定關(guān)鍵詞（Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥和運(yùn)動，Duchenne muscular dystrophy and exercise）檢索萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）、PubMed、EMbase、MedLine 等 國 內(nèi) 外 數(shù) 據(jù)庫，對DMD 發(fā)病機(jī)制、運(yùn)動療法等的新近研究成果進(jìn)行了綜述，以期為進(jìn)一步研究DMD 的運(yùn)動療法提供參考。

1 DMD 發(fā)病機(jī)制與診治研究概述

研究顯示，抗肌萎縮蛋白位于肌膜胞質(zhì)內(nèi)，通過連接肌動蛋白及與之相關(guān)的跨膜糖蛋白形成肌營養(yǎng)不良蛋白相關(guān)蛋白復(fù)合物（DAPC）而發(fā)揮分子橋作用[6]。抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致肌細(xì)胞膜無法保持完整，出現(xiàn)異常蛋白和鈣內(nèi)流、肌酸激酶外流等現(xiàn)象，最終造成肌細(xì)胞變性、壞死。此外，抗肌萎縮蛋白缺乏導(dǎo)致肌細(xì)胞離心收縮易被機(jī)械力破壞，以及對機(jī)械力敏感的離子通道失調(diào)[7]。研究顯示，DMD 病人肌纖維損傷后啟動的炎性反應(yīng)貫穿于疾病全程，通過募集多種免疫細(xì)胞以及活化核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor-kappa B，NF-KB)通路并上調(diào)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，促使肌細(xì)胞壞死和再生平衡失調(diào)，可能是抗肌萎縮蛋白基因病理損害發(fā)生和病程持續(xù)進(jìn)展的重要機(jī)制；研究還認(rèn)為，免疫反應(yīng)的異常活化是DMD 骨骼肌損害和病情持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵因素[8]。可見，抗肌萎縮蛋白突變、端粒長度下降以及端粒酶活性缺失和炎性細(xì)胞因子等因素導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生DMD，但其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全弄清。DMD 常發(fā)生在新生兒期和嬰兒期，患兒早期確診的線索往往是因發(fā)熱、入托等做血液檢查發(fā)現(xiàn)血清肌酸激酶（CK）顯著升高而進(jìn)一步做抗肌萎縮蛋白基因分析確診。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，電子顯微鏡技術(shù)的應(yīng)用以及遺傳基因、生物化學(xué)、組織化學(xué)、酶學(xué)等研究的發(fā)展，臨床上通過基因檢測，結(jié)合患兒疾病的特點(diǎn)便可確診DMD 及其疾病的類型[9-11]。如需進(jìn)一步了解患兒肌肉抗肌萎縮蛋白表達(dá)的程度和判別病情的輕重，則需做肌活檢。最近研究顯示，通過檢測尿液黃嘌呤氧化酶活性可以作為分析DMD 病情的生物標(biāo)志物[12]。DMD 病人依據(jù)其病情進(jìn)展情況，參照國際神經(jīng)肌肉合作研究小組( CINRC)基于功能評分的分類標(biāo)準(zhǔn)[13]，通常分為4 個階段：第一階段，可步行早期，表現(xiàn)為正常或輕度發(fā)育遲緩，可出現(xiàn)Gowers 征、鴨步步態(tài)、足尖行走等；第二階段，可步行晚期，行走步態(tài)明顯異常，出現(xiàn)下樓梯或蹲起困難；第三階段，不能行走早期，喪失行走能力，但上肢仍可使用，可保持姿勢，可能出現(xiàn)脊柱側(cè)彎；第四階段，不能行走晚期，喪失行走能力，上肢使用和姿勢保持受限。目前，針對各階段DMD 病人并無有效的治療手段。普遍認(rèn)為，治療需多學(xué)科協(xié)作并結(jié)合病程進(jìn)展情況，如傳統(tǒng)藥物治療，包括糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、艾地苯醌、沙丁胺醇等，以及呼吸系統(tǒng)管理、康復(fù)治療、畸形矯正、內(nèi)分泌干預(yù)、營養(yǎng)補(bǔ)充等；新興治療方法，如基因治療[包括外顯子跳躍、無義突變通讀和腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的微小抗肌萎縮蛋白基因替代治療]、干細(xì)胞移植、分子治療等在不斷地探索[3]。目前認(rèn)為，除糖皮質(zhì)激素經(jīng)循證醫(yī)學(xué)被證實(shí)可延緩病程而正式應(yīng)用于臨床[14]，基于纖維化組織變化的早期和明顯的非可逆性質(zhì)，早期干預(yù)至關(guān)重要[15]。此外研究表明，肌營養(yǎng)不良蛋白修復(fù)療法應(yīng)用于早期DMD 病人較為有效[16]。盡管還沒有發(fā)現(xiàn)藥物能治愈DMD，但多種手段綜合治療對于延長病人生命和提高生活質(zhì)量十分有益，并且認(rèn)為康復(fù)治療在病人綜合治療中具有重要作用[2-3]。康復(fù)治療應(yīng)貫穿DMD 的各個階段，如學(xué)齡前期患兒行走能力尚佳（第一階段），應(yīng)注意預(yù)防踝關(guān)節(jié)攣縮，鼓勵患兒參加日常活動，但不應(yīng)進(jìn)行劇烈活動；處在其他階段的病人，也應(yīng)加強(qiáng)鍛煉，視其狀況安排運(yùn)動鍛煉，以延緩病人機(jī)體功能的衰退[17]。可見，作為康復(fù)治療的核心手段——運(yùn)動療法在延緩或改善DMD 病人病情方面可能有至關(guān)重要的作用，盡早實(shí)施運(yùn)動干預(yù)，可能獲益越大。

2 DMD 運(yùn)動療法

2.1 DMD 運(yùn)動療法的作用機(jī)制 目前，DMD 運(yùn)動療法的機(jī)制尚未完全弄清。眾所周知，肌肉、神經(jīng)、心血管、肺、內(nèi)分泌、能量平衡和腎臟等都對運(yùn)動刺激發(fā)生適應(yīng)性反應(yīng)。研究認(rèn)為，運(yùn)動不僅能改善DMD 病人機(jī)體（肌肉和心肺）功能，還能降低抑郁癥的嚴(yán)重程度，維持骨密度，增加整體肌肉健康，且認(rèn)為多種運(yùn)動方式對維持DMD 病人肌肉的靈活性和健康具有重要作用[18]。可見，運(yùn)動療法的機(jī)制可能與DMD 病人肌肉、心臟和呼吸功能及其發(fā)生病變的肌細(xì)胞在適度運(yùn)動的刺激下發(fā)生有益的適應(yīng)性變化有關(guān)，但其具體作用機(jī)制尚不明確。健康狀態(tài)下，運(yùn)動通過三磷酸腺苷（ATP）耗竭及一磷酸腺苷（AMP）和二磷酸腺苷（ADP）的升高激活5'腺苷-磷酸蛋白激酶（AMPK），AMPK 通過激活多種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動肌肉表型重塑[19]。如AMPK 磷酸化并激活調(diào)控神經(jīng)肌肉可塑性的主要因子過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ 輔活化因子-1α(PGC-1α)。PGC-1α 激活肌纖維類型轉(zhuǎn)換生成程序的基因表達(dá)，并通過自調(diào)節(jié)參與前饋循環(huán)。PGC-1α的活性和表達(dá)與運(yùn)動刺激有關(guān)，如運(yùn)動可增加肌肉PGC-1α的表達(dá)[19]。運(yùn)動除了激活A(yù)MPK 和PGC-1α，也可激活p38 絲裂原激活的蛋白激酶(p38MAPK)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CN)、PPARδ 和無聲交配型信息調(diào)節(jié)因子2 同源物1(SIRT1)等分子參與多種細(xì)胞功能[20]。過程包括調(diào)節(jié)自噬、改善肌細(xì)胞Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)、刺激線粒體生成，以及慢氧化表型的標(biāo)志物，如誘導(dǎo)熱休克蛋白(HSP)含量和活性增加。因此，推測在健康狀態(tài)下介導(dǎo)急性運(yùn)動應(yīng)答和訓(xùn)練適應(yīng)性的分子途徑，如AMPK、PGC-1α 和PPARδ，是否可能在營養(yǎng)不良的肌肉中介導(dǎo)。事實(shí)上，基因或藥理學(xué)激活這些分子的研究支持了這一概念。Athan 等研究認(rèn)為,AMPK 是DMD 治療的有效分子靶點(diǎn)之一[21]。例如，用AMPK激活劑5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-d-核糖核苷(AICAR)治療肌營養(yǎng)不良癥狀模型（MDX）小鼠，可顯著增加肌肉氧化能力的標(biāo)記物和營養(yǎng)素的表達(dá)，并誘導(dǎo)向慢肌纖維類型的轉(zhuǎn)變。此外，AMPK 還可介導(dǎo)α-運(yùn)動神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭和骨骼肌的可塑性，提高前肢握力并降低對收縮性損傷的敏感性，AICAR 給藥可改善MDX 動物的自噬和肌營養(yǎng)不良。Hyldahl 等[22]研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑對細(xì)胞生物效應(yīng)有重要作用。ECM 膠原基質(zhì)的重組為肌肉細(xì)胞提供了一種可能的結(jié)構(gòu)完整性，使得減少的力被施加到細(xì)胞膜上。這樣改善了細(xì)胞膜和ECM 之間的連接，并改善了細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，使肌組織細(xì)胞重塑成為可能，進(jìn)而改善心肌、呼吸肌等肌肉功能。故認(rèn)為，運(yùn)動改善DMD 病人的病情可能與肌肉重塑有關(guān)。Ng 等[23]研究認(rèn)為，在肌肉中過度表達(dá)沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶1（SIRT1）的MDX 小鼠中觀察到肌營養(yǎng)不良病理進(jìn)程緩解，證明了慢性藥理學(xué)PPARδ 刺激對提高骨骼肌營養(yǎng)素含量是有效的，這與誘發(fā)MDX 小鼠慢氧化性肌生成程序是一致的。通過減弱由肌肉離心收縮引起的力量下降以及減少由收縮引起的肌膜損傷，證明這些分子適應(yīng)性增強(qiáng)與肌肉結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CN）與其下游靶向活化T 細(xì)胞核因子（NFAT）轉(zhuǎn)錄因子形成鈣調(diào)節(jié)通路的遠(yuǎn)端段，該通路驅(qū)動營養(yǎng)不良肌肉中緩慢氧化性肌源性程序的表達(dá)。簡言之，CN 允許NFAT 與抗肌萎縮蛋白相關(guān)蛋白啟動子結(jié)合，并驅(qū)動其在肌纖維突觸外區(qū)域的表達(dá)，有助于提高膜穩(wěn)定性、生源能力等作用，使MDX 小鼠CN 表達(dá)和活性的增強(qiáng)改善了其組織病理學(xué)。熱休克蛋白（HSP）可促進(jìn)營養(yǎng)不良性肌肉退行性級聯(lián)反應(yīng)中失調(diào)Ca2+穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，并減輕與營養(yǎng)不良病理相關(guān)的其他特征，如炎癥[24]。Gehrig 等[25]研究證明，通過藥理學(xué)或遺傳手段誘導(dǎo)HSP，可以保護(hù)MDX 動物和嚴(yán)重營養(yǎng)不良小鼠的肌肉功能并減緩肌營養(yǎng)不良的進(jìn)展。上述研究表明，營養(yǎng)不良病人肌肉中的許多分子遺傳或藥理激活，實(shí)際上與健康條件下運(yùn)動刺激相同蛋白質(zhì)的機(jī)制一樣，有益于減輕肌營養(yǎng)不良病理狀態(tài)，改善其組織病理學(xué)。最近研究發(fā)現(xiàn)，DMD 疾病調(diào)節(jié)劑，如骨橋蛋白、α 肌動蛋白-3、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）結(jié)合蛋白4等可能也受運(yùn)動的影響[26]。這些因子是否與運(yùn)動誘發(fā)DMD 病人發(fā)生有益變化的機(jī)制有關(guān)，有待進(jìn)一步深入研究。

2.2 DMD 運(yùn)動療法的安全性 研究認(rèn)為，運(yùn)動改善肌肉功能是DMD 康復(fù)治療的核心手段[2,18,27]。運(yùn)動療法通常指利用器械或病人自身等進(jìn)行主動和/或被動運(yùn)動干預(yù)，可使病人獲得全身和/或局部運(yùn)動感覺功能恢復(fù)或增強(qiáng)，是解決病人組織器官功能障礙的有效手段之一[2]。研究表明，適度運(yùn)動不但有益于增強(qiáng)健康個體的體質(zhì)，也有助于治療神經(jīng)麻痹、知覺障礙、肌無力、肌肉萎縮等疾病，且認(rèn)為如果是低強(qiáng)度運(yùn)動，那么營養(yǎng)不良的肌肉通常不會受損，對改善肌肉功能和細(xì)胞病理學(xué)有益[27]。盡管高強(qiáng)度、大運(yùn)動量的體育鍛煉會對DMD 病人造成進(jìn)一步的傷害，但適宜的身體鍛煉可能會產(chǎn)生積極的影響。Spaulding 等[18]研究認(rèn)為，如果是低強(qiáng)度干預(yù)，營養(yǎng)不良的肌肉通常不會受損，并具有改善病人機(jī)體功能和細(xì)胞病理學(xué)的作用。如低強(qiáng)度的有氧耐力訓(xùn)練的核心是增加心肺功能，是解決DMD 病人遇到的兩個重大問題的主要康復(fù)鍛煉手段。為了闡明低強(qiáng)度運(yùn)動對營養(yǎng)不良性肌肉的影響，他們統(tǒng)計(jì)了動物和人類采用游泳、自愿輪式跑步和跑步機(jī)跑步等運(yùn)動干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。對動物研究的結(jié)果顯示，支持運(yùn)動作為DMD 病人干預(yù)措施的使用或禁忌并不一致；而對人類研究顯示，絕大多數(shù)人認(rèn)為運(yùn)動對DMD 病人是有益的，僅1 例報(bào)告有害[18]。最近對16 只雄性MDX 小鼠和8 只野生小鼠的研究顯示，低強(qiáng)度跑步機(jī)訓(xùn)練（9 m/min 的速度進(jìn)行每天30 min，每周3 次，共60 d）可以減少膠原沉積，改善組織氧化還原狀態(tài)，且認(rèn)為低強(qiáng)度訓(xùn)練具有治療DMD 的作用[28]。因此，分析動物實(shí)驗(yàn)研究得出矛盾結(jié)論的原因可能是由于實(shí)驗(yàn)對象不一定適合所設(shè)計(jì)的運(yùn)動方式、強(qiáng)度和時間等，如動物在實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)運(yùn)動不適，實(shí)驗(yàn)者無法及時知曉、及時停止運(yùn)動。而人類DMD 病人的研究僅1 例報(bào)告有害，可能因病人特質(zhì)或運(yùn)動計(jì)劃安排不當(dāng)或運(yùn)動強(qiáng)度不夠。Heutinck 等[29]對84 例DMD 病人[（15.0±6.4)歲]和198 例健康男性[（14.0±4.3)歲]的研究表明，盡管DMD 患兒的日常活動更為被動，體力活動與健康男孩相比低；但如果經(jīng)常運(yùn)動可使病情嚴(yán)重程度降低（P＜0.05），且無不良反應(yīng)。在DMD 病人病例報(bào)告研究中，先用腿訓(xùn)練15 min，然后用手臂訓(xùn)練15 min，每周5 次，持續(xù)24 周，結(jié)果顯示運(yùn)動功能測試和輔助6 min 循環(huán)測試保持穩(wěn)定，表明該運(yùn)動訓(xùn)練方法是可行、安全和有益的[30]。Kostek等[27,31]研究認(rèn)為，因DMD 等神經(jīng)肌肉疾病固有的變異性，預(yù)計(jì)病人對運(yùn)動的反應(yīng)在這類人群中會更加多變。上述研究表明，運(yùn)動治療DMD 病人采用低強(qiáng)度運(yùn)動是可行的和安全的，但由于DMD 的多變性并沒有闡明具體的強(qiáng)度。因而，在制定DMD 病人運(yùn)動療法時尚需謹(jǐn)慎，實(shí)施運(yùn)動療法前應(yīng)有針對性地就病人心肺功能、肌肉力量和運(yùn)動耐受性等進(jìn)行綜合評估，且運(yùn)動強(qiáng)度要適度，以確保運(yùn)動療法的安全性和有效性。

2.3 DMD 運(yùn)動療法及其作用

2.3.1 手和/或腿低強(qiáng)度主動運(yùn)動 DMD 病人常因四肢無力而導(dǎo)致日常活動受限，也因缺乏運(yùn)動而加速肌肉萎縮，是影響其病程加快的重要原因之一[2]。因此，探討DMD 病人腿或/和手臂進(jìn)行低強(qiáng)度主動運(yùn)動療法具有重要意義。研究認(rèn)為，運(yùn)動對健康機(jī)體及DMD 病人的細(xì)胞、分子和生理功能異常等均具有積極的影響，包括炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞對損傷的抵抗力以及能量代謝平衡[27]。在DMD 病人低強(qiáng)度耐力訓(xùn)練——“不使用就廢棄”的試驗(yàn)研究中，30 例患有DMD 的病人被隨機(jī)分配到控制不運(yùn)動組和訓(xùn)練組，訓(xùn)練組在自行車輔助設(shè)備上訓(xùn)練腿和手臂24 周（每周5 d），每天1 次，約15 min，或主觀感覺疲勞即停止運(yùn)動，實(shí)驗(yàn)包括6 min 的自行車測試、運(yùn)動功能測試以及生活質(zhì)量、功能狀態(tài)和肌肉力量評估，結(jié)果顯示，干預(yù)組運(yùn)動功能總分保持穩(wěn)定，而對照組顯著降低[28]。在門診病人中，通過輔助循環(huán)訓(xùn)練器或臂力計(jì)進(jìn)行訓(xùn)練可增加或維持目標(biāo)肌肉的耐力和運(yùn)動范圍，首先測定DMD 病人能承受訓(xùn)練難度水平，再以最大難度50%的強(qiáng)度用手臂測力計(jì)進(jìn)行訓(xùn)練，每周運(yùn)動3 d，每天訓(xùn)練約40 min（依據(jù)病人疲勞狀況進(jìn)行5 次或10 次練習(xí)），持續(xù)8 周，結(jié)果顯示，手臂測力計(jì)訓(xùn)練后的肌肉耐力、手臂功能及近端肌肉力量均有改善（P＜0.05），上肢訓(xùn)練對維持和提高早期DMD 病人的功能水平更有效[32]。Heutinck 等[33]探討了DMD 男孩在重力補(bǔ)償3D訓(xùn)練（通過玩虛擬游戲來訓(xùn)練手臂）對手臂功能的影響，研究結(jié)果顯示運(yùn)動干預(yù)組肘關(guān)節(jié)活動范圍和伸展強(qiáng)度明顯改善（P＜0.05），對照組則明顯惡化，表明訓(xùn)練可改善關(guān)節(jié)活動幅度和肌肉力量。可見，DMD 病人進(jìn)行低強(qiáng)度的手臂和腿的訓(xùn)練是安全和有效的，且認(rèn)為早期病人上肢訓(xùn)練的效果可能較好。但這些研究DMD 病人的運(yùn)動療法并沒有對運(yùn)動強(qiáng)度和時間進(jìn)行精確量化，可能因病人個體特性和病程進(jìn)展變化等而難以明確。此外，肌肉收縮的類型也可能影響DMD病人運(yùn)動康復(fù)治療的效果，如離心收縮與向心收縮比較會產(chǎn)生更大的細(xì)胞損傷和炎癥[34]。Kostek 等[27]研究也認(rèn)為，向心收縮優(yōu)于離心收縮。在對肌營養(yǎng)不良蛋白缺乏小鼠骨骼肌等長收縮訓(xùn)練的適應(yīng)性反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究顯示，4 周6 次等長訓(xùn)練使實(shí)驗(yàn)鼠等長扭矩和收縮率增加22%～28%，纖維化減少，纖維橫截面積更均勻，胚胎肌球蛋白重鏈陽性纖維更少，脛骨前肌中的衛(wèi)星細(xì)胞比對側(cè)未訓(xùn)練肌肉更多，且等長訓(xùn)練并沒有對肌營養(yǎng)不良蛋白缺乏的肌肉產(chǎn)生不利影響[35]。可見，肌肉收縮的類型對DMD 病人的作用是不同的，且以等長收縮類型的練習(xí)形式較好，離心收縮最差。然而，因現(xiàn)有研究的局限性，什么樣的運(yùn)動方式適合DMD病人尚不能確定。由上述研究可知，DMD 病人手臂和/或腿經(jīng)常從事低強(qiáng)度鍛煉有益于延緩病人病情和提高生活質(zhì)量。DMD 病人主動運(yùn)動的強(qiáng)度應(yīng)適宜，根據(jù)其病情及心肺、肌肉功能等確定；運(yùn)動時間一般每周鍛煉2～5 d，每天1 次或2 次，每次15～40 min，同時注意結(jié)合病人主觀感覺；運(yùn)動形式可多樣化，但應(yīng)盡量避免離心收縮類型的練習(xí)。由于DMD 病人鍛煉的強(qiáng)度和時間受不斷變化的病程進(jìn)展、個體特質(zhì)等的影響，運(yùn)動鍛煉的強(qiáng)度和時間難以精確量化。因此，DMD病人在訓(xùn)練手和腿的練習(xí)時，用主觀感覺來調(diào)控運(yùn)動強(qiáng)度和時間，更有利于避免病人運(yùn)動不當(dāng)及不良后果的發(fā)生。

2.3.2 呼吸肌訓(xùn)練 機(jī)械呼吸支持的出現(xiàn)對于維持病人呼吸具有重要作用，但呼吸衰竭仍然是DMD 病人死亡的一個重要原因。鑒于此，吸氣和呼氣肌訓(xùn)練以及其阻力訓(xùn)練方案已經(jīng)在病人中使用。隨機(jī)將參與訓(xùn)練的8 例患DMD 的病人分成呼吸肌訓(xùn)練組或?qū)φ战M，每天以30% 或50% 的最大吸氣壓練習(xí)呼吸10 min，每天2 次，6 周后訓(xùn)練組可以在46%最大吸氣壓呼吸較長的時間。研究者認(rèn)為，特定的訓(xùn)練可以改善DMD 病人呼吸肌的耐力，訓(xùn)練的有效性取決于運(yùn)動量[36]。李志平等[37]研究康復(fù)鍛煉對假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良病人肺功能的影響認(rèn)為，適當(dāng)體育活動的同時進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練，可能對延緩呼吸衰竭具有重要作用。Rodrigues 等[38]對26 例DMD 病人進(jìn)行瑜伽呼吸練習(xí)，每天3 次，每次呼吸練習(xí)120 次，共10 個月，結(jié)果顯示瑜伽呼吸練習(xí)改善了DMD 病人的肺功能。Aldrich 等[39]研究表明，吸氣肌阻力訓(xùn)練（IRT），聯(lián)合間歇性強(qiáng)制通氣（IMV）治療，訓(xùn)練時間由5 min 逐漸延長到30 min，可作為嚴(yán)重通氣衰竭病人從機(jī)械通氣中脫離依賴的有效方法。Gloss 等[40]研究認(rèn)為，使用呼吸訓(xùn)練器進(jìn)行深呼吸訓(xùn)練可以產(chǎn)生延緩肺功能下降等眾多良好作用。上述研究表明，呼吸肌訓(xùn)練對病人是十分有益的，由于其個體特性和疾病病理級別及練習(xí)的形式不同，其練習(xí)強(qiáng)度、次數(shù)和時間也不同，尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可能暫以病人主觀感覺控制練習(xí)量為宜。此外，從DMD 病人練習(xí)瑜伽呼吸可改善其病情來看，完全可以讓DMD 病人進(jìn)行太極、易筋經(jīng)等傳統(tǒng)體育項(xiàng)目訓(xùn)練，可能同樣對其有益甚至更好。

2.3.3 振動訓(xùn)練（WBV） 是一種新興的被動訓(xùn)練方法，近些年來在國外的眾多領(lǐng)域得到廣泛的推廣和應(yīng)用，并取得很好的治療和訓(xùn)練效果。它是一種讓受試者借助專門設(shè)計(jì)的振動平臺進(jìn)行振動刺激，使人體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)的外界干預(yù)方法。Myers 等[41]對4 例DMD 病人采用振動治療，每次先持續(xù)振動2 min，暫停60 s，再持續(xù)2 min，每周3 次，頻率為7～20 Hz，研究發(fā)現(xiàn)，4 周后DMD 患兒對振動訓(xùn)練的耐受性較好，并有助于其功能性活動及肌力的維持。Vry 等[42]對14 例DMD 和8 例脊髓性肌萎縮癥（SMA）病人首先采用10 Hz 低振動頻率，當(dāng)病人對訓(xùn)練感到滿意時，頻率逐漸增加到15～18 Hz，每周5 天，每天2 次，每次3 組，每組3 min，2 次訓(xùn)練之間間隔4 h，共8 周。研究顯示，在家庭環(huán)境中進(jìn)行振動訓(xùn)練是可行的，臨床病人耐受性良好，并可使用其治療DMD 和SMA。Petryk 等[43]對5例肌營養(yǎng)不良癥病人采用低強(qiáng)度振動訓(xùn)練6～12 個月，以30～90 Hz 的頻率振動，每天10 min，結(jié)果顯示對病人下肢肌肉功能和骨骼有穩(wěn)定作用，且耐受性良好。Moreira-Marconi 等[44]系統(tǒng)評價了DMD 病人進(jìn)行全身振動運(yùn)動的效果，病人一般采用的是側(cè)向交替的WBV 系統(tǒng)，頻率7～24 Hz，振幅2～4 mm，每周3～5次，結(jié)果表明WBV 是DMD 病人一種可行的、耐受性良好的運(yùn)動方式，但長期使用可能失去療效。DMD病人振動訓(xùn)練頻率一般控制在7～90 Hz，振幅2～4 mm，每天1 次或2 次，每周3～5 次，隨著振動頻率的增加，訓(xùn)練量相對減少，因病人耐受性好，可逐漸增加訓(xùn)練頻率和振幅。盡管振動訓(xùn)練是一種很好的緩解DMD 病人病情的治療方法，但也有其局限性，如長期使用可能產(chǎn)生“免疫”，失去治療效果等。因此，可考慮結(jié)合其他低強(qiáng)度主動運(yùn)動或藥物等進(jìn)行綜合治療，可能效果更好，尚有待研究。

2.3.4 游泳運(yùn)動 研究顯示，游泳對DMD 動物實(shí)驗(yàn)研究大多有害，而對人類的研究顯示其有益[11]。分析其原因：①實(shí)驗(yàn)動物的特性與人的差異及模型病程進(jìn)展不明確；②動物病程進(jìn)展多變及運(yùn)動能力評價難以精確；③實(shí)驗(yàn)中動物發(fā)生不適難以及時知曉并立即停止運(yùn)動等不確定因素，導(dǎo)致動物實(shí)驗(yàn)的運(yùn)動計(jì)劃并不可靠，造成人與動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的差別。最近，Atamturk 等[45]研究認(rèn)為，游泳對DMD 病人的社會化、生活質(zhì)量和自我認(rèn)同等方面都有顯著的改善作用。游泳除肢體運(yùn)動，身體還受水壓、水溫等的影響，足見其對機(jī)體的多重作用。可見，游泳可能是DMD 病人重要的運(yùn)動治療手段，但由于水對機(jī)體作用的復(fù)雜性，在尚未弄清之前，游泳運(yùn)動療法需謹(jǐn)慎。

2.3.5 拉伸練習(xí) 拉伸練習(xí)是初期對DMD 病人研究較多的運(yùn)動療法之一，是指對病人關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶等進(jìn)行牽拉的被動運(yùn)動療法，其對保持和提高病人肌肉柔韌性和關(guān)節(jié)活動幅度等有重要作用。研究表明，通過拉伸肌肉預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮是治療DMD 的關(guān)鍵[2,9]。在各病程階段，病人在家中或康復(fù)機(jī)構(gòu)堅(jiān)持進(jìn)行踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)屈伸，即使喪失行走能力后，也應(yīng)進(jìn)行指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)牽伸練習(xí)，必要時還應(yīng)牽伸頸椎，這對延緩病人病程進(jìn)展十分有益[1]。預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮畸形可在家庭監(jiān)督下每周拉伸4～6 次，每次30 min，主觀感覺舒適即可；拉伸的順序?yàn)槟_踝、膝蓋、臀部、手腕、手、頸部。注意應(yīng)該有選擇的拉伸已知有攣縮和畸形風(fēng)險的結(jié)構(gòu)以及通過評估確定存在風(fēng)險的結(jié)構(gòu)[2,9]。Choi 等[46]對128 例DMD 病人的研究顯示，單獨(dú)伸展運(yùn)動對延緩下肢關(guān)節(jié)攣縮的作用不大。Akkurt 等[47]研究顯示，杜氏肌營養(yǎng)不良兒童的理療計(jì)劃中加入長期的拉伸運(yùn)動，尚未能確定其對DMD 病人功能改善的有效性，但與其他療法配合可能較好。可見，DMD 病人單一的拉伸有一定效果但效果可能并不明顯，可能與其他療法，如低強(qiáng)度主動運(yùn)動、振動訓(xùn)練、游泳運(yùn)動和藥物治療等配合使用獲得療效相對較好。此外，DMD 病人拉伸的部位因其病程狀況確定，牽拉的強(qiáng)度、次數(shù)和時間可依病人個體特性確定。2.3.6 聯(lián)合運(yùn)動療法 Hind 等[48]比較單純陸地運(yùn)動訓(xùn)練（對照組）和陸地運(yùn)動訓(xùn)練結(jié)合水療法（聯(lián)合治療組）對DMD 患兒的康復(fù)效果。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患兒6 個月后手運(yùn)動功能評分下降速度減慢，減緩病程的進(jìn)展優(yōu)于對照組。顯然，肌萎縮病人軀體浸入水中，靜水壓作用于身體表面具有促進(jìn)血液循環(huán)、新陳代謝以及外周靜脈和淋巴回流等作用。此外，水的浮力使人體受重力的作用減小，使僵硬的關(guān)節(jié)易活動和進(jìn)行各種功能訓(xùn)練。可見，水療法與陸地運(yùn)動療法相結(jié)合在治療各種神經(jīng)肌肉疾病中有特殊意義，可能是今后康復(fù)治療DMD 的主要研究方向。總之，DMD 病人水療和陸地低強(qiáng)度運(yùn)動療法組合可能療效較好，其他形式的肢體鍛煉、呼吸肌訓(xùn)練和振動訓(xùn)練療法的組合運(yùn)動康復(fù)療法也可能優(yōu)于單一運(yùn)動療法的效果，但目前除了少數(shù)研究之外，缺乏更多的實(shí)證研究。因此，DMD 病人聯(lián)合運(yùn)動療法可能是今后研究的主要方向。總之，運(yùn)動療法依據(jù)個體特性和運(yùn)動方式不同，訓(xùn)練強(qiáng)度和時間各異，所產(chǎn)生的效果也難以比較，但可以肯定DMD 病人適度的運(yùn)動均具有改善病人病情和延緩病程進(jìn)展的有益作用。由于DMD 疾病變異性和進(jìn)展的差異性，目前運(yùn)動療法還不夠成熟，但可以預(yù)見，通過今后進(jìn)一步深入細(xì)化研究DMD 運(yùn)動療法的手段和方法，相信將來可以制定出各階段運(yùn)動康復(fù)治療的指南與建議。

2.4 DMD 運(yùn)動療法注意事項(xiàng) DMD 病人適度的低強(qiáng)度肢體主動運(yùn)動、呼吸肌訓(xùn)練、拉伸練習(xí)、振動訓(xùn)練等均具有改善病人病情和延緩病程進(jìn)展等有益作用。由于不同階段DMD 病人運(yùn)動能力和能承受的運(yùn)動刺激是不一樣的，在考慮運(yùn)動療法（康復(fù)鍛煉計(jì)劃）時，應(yīng)依據(jù)疾病的不同階段及其功能水平安排適宜的運(yùn)動方式、時間和強(qiáng)度，避免因運(yùn)動不當(dāng)而導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。因此，DMD 病人應(yīng)謹(jǐn)慎選擇運(yùn)動方式。運(yùn)動療法的時間應(yīng)根據(jù)運(yùn)動方式和病人個體特性確定，但應(yīng)堅(jiān)持經(jīng)常鍛煉，才可能取得理想的效果。此外，研究認(rèn)為，DMD 病人盡早開始身體訓(xùn)練可以延遲病人因被棄用而導(dǎo)致的二次功能退化[10]。可見，DMD 病人盡可能早地實(shí)施運(yùn)動干預(yù)效果可能較好。

由于低強(qiáng)度運(yùn)動的劑量不明確，建議選擇如下低強(qiáng)度運(yùn)動[49]：一是相對心率小于54%；二是最大吸氧量小于39%；三是主觀感覺運(yùn)動后有微汗，休息后即可恢復(fù)，次日精力充沛，有運(yùn)動欲望，食欲和睡眠好，且無不良反應(yīng)。研究認(rèn)為，DMD 病人運(yùn)動后24 h 內(nèi)出現(xiàn)明顯的肌肉疼痛或肌紅蛋白尿，則應(yīng)修改運(yùn)動計(jì)劃[50]。此外，由于DMD 病人病程處在動態(tài)變化中，為了保證運(yùn)動療法實(shí)施的安全性，DMD 病人運(yùn)動處方的制定和實(shí)施運(yùn)動康復(fù)治療時應(yīng)經(jīng)常對DMD 病人活動水平進(jìn)行評估和監(jiān)測，依據(jù)病人活動水平制定低強(qiáng)度運(yùn)動計(jì)劃，特別注意對病人主觀感覺和生理指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)控，如有異常則應(yīng)立即停止運(yùn)動或調(diào)整運(yùn)動計(jì)劃。

3 小結(jié)

DMD 病人適度的低強(qiáng)度肢體主動運(yùn)動、呼吸肌訓(xùn)練、拉伸練習(xí)、振動訓(xùn)練和游泳運(yùn)動及聯(lián)合運(yùn)動療法可改善其肌肉功能、延緩病情進(jìn)展、提高生存質(zhì)量。盡管這些運(yùn)動可能適合DMD 病人，可以延緩病情，甚至使病人脫離輪椅，但并不是所有運(yùn)動都是有益的。目前，由于缺乏縱向和橫向比較研究，低強(qiáng)度的真正“劑量”尚未確定，不清楚什么樣的運(yùn)動對DMD 病人病情更好或有害，這可能也使支持運(yùn)動作為DMD 病人干預(yù)措施的使用或禁忌證的解釋變得復(fù)雜化。因此，需要進(jìn)一步研究和評價DMD 病人運(yùn)動療法的方法和效果，以便給病人設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格、有效的運(yùn)動治療方案。在考慮運(yùn)動作為DMD 病人康復(fù)治療的手段時，必須考慮運(yùn)動對病人，尤其是對重要肌肉、組織、器官的整體影響。