針刺對阿爾茨海默病精神癥狀及腸道菌群的作用研究*

劉 浩，李志剛，王 順，楊佳一，汪子棟，田會玲，任菁鈺，姜 婧

(北京中醫藥大學,北京 100029)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)多發生于65～85歲老年人群，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變[1]。盡管AD通常被認為是一種記憶性疾病，但神經精神癥狀(Neuropsychiatric symptoms，NPS)也稱為行為和心理癥狀(BPSD)和社會交往缺陷普遍存在于AD的所有類型和階段[2]。研究顯示，超過90%的AD患者至少發展出一種NPS。根據DSM-IV診斷標準，AD中抑郁癥的患病率5%～44%[3]。同時，隨著AD患者抑郁狀態的加重，其認知功能也越來越低[4]；此外，AD患者焦慮癥狀患病率可達50.6%[5]。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群與AD密切相關，食用益生菌和益生元能有效改善和預防AD[6]。《景岳全書·三十四卷·癲狂癡呆》[7]云: “癡呆癥，凡平素無痰……而漸致癡呆”，《石室秘錄·卷六·禾病》[8]云:“痰勢最盛，呆氣最深”均指出AD為痰濁內生、上蒙輕竅而致神機失用，其病機為本虛標實，以脾腎虧虛、痰瘀阻滯為本，上蒙清竅、腦竅失養為標，從而出現“呆病”“愚癡”“善忘”等證，臨床治療AD中，常采用祛痰化瘀、補腎健脾和溫脾通絡的治療思路，針刺百會、足三里和豐隆等穴，取得了一定療效[9]。本研究將圍繞AD精神癥狀、腸道菌群和針刺療法三者的相關性展開討論，即從腸道菌群角度探討針刺治療AD精神癥狀的應用，探討針刺或許能通過調節腸道菌群從而治療AD精神癥狀，為臨床治療AD精神癥狀提供新的思路。

1 腸道菌群的研究進展

人體含有復雜而動態的微生物群落，與人類構成共生關系。腸道菌群是人體最大的微生物群落，包含的微生物種類超過1 000種、數量超過10～14個[10]。腸道菌群種類繁多，主要由放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門和變形菌門4個門類組成。微生物群及其基因組在神經發育和神經退行性疾病中發揮關鍵作用，人類腸道菌群組成的改變與多種神經精神疾病有關，包括抑郁癥、自閉癥和帕金森癥。腦-腸軸是聯系腸道菌群與中樞神經系統的橋梁，使得胃腸道功能不僅受大腦調控，亦可反作用于大腦[12]。

2 腸道菌群參與AD精神癥狀的生物學機制

AD作為一類中樞損傷疾病，除其特有的認知功能障礙外，還包括躁動、抑郁、冷漠與攻擊性等一系列精神癥狀[11]，焦慮和抑郁在早期AD中很常見，并可能隨著病情的發展而惡化，且其精神癥狀也會誘導或加重AD的疾病進程。據統計，AD患者的精神障礙可能會通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA axis)，增加腎上腺糖皮質激素的分泌，導致大腦海馬區的神經元活性降低或者死亡，從而加重認知障礙[13]。腸道菌群可通過調節神經、內分泌及免疫通路，對腦的生理功能產生影響，這些機制并不是互相獨立或者相護排斥，而是協同發生的[14]，具體如下。

2.1 神經調控

腸道菌群影響中樞情緒、記憶和行為等功能，主要是通過腸神經系統(Enteric nervous system，ENS)和迷走神經。研究顯示，腸道菌群可調節ENS神經元的電生理閾值，影響ENS從腸道傳遞到大腦的感覺和運動信號[15]。行為學研究表明，乳酸菌菌株的攝入通過迷走神經調節小鼠的情緒行為，改善空間記憶，切斷迷走神經的小鼠沒有神經化學和行為學之間的效應[16]。此外，雙歧桿菌的代謝物可降低腸神經細胞的興奮性，激活迷走神經通路將信號傳輸到大腦造成焦慮行為[17]。

2.2 內分泌調控

腸道菌群可調節腸黏膜內分泌細胞所分泌的各種激素，如生長素釋放肽、胃泌素、食欲素、甘丙肽、胰多肽和膽囊收縮素等，這些激素肽可以直接作用于大腦，影響宿主的行為活動[18]。微生物內分泌學研究顯示，一些兒茶酚胺類激素(如多巴胺、去甲腎上腺素等)可在腸道菌群中發現,提示兒茶酚胺可能是聯系腸道菌群與中樞神經系統的關鍵物質[19]。

2.3 免疫調控

腸道及其內臟相關淋巴組織構成人體最大的免疫器官，在外界病原體和內部生物環境之間形成了一個至關重要的防御屏障。腸道菌群在腸道中進行一系列復雜的代謝活動，部分代謝產物如短鏈脂肪酸等參與機體的中樞炎癥反應[20]。腸道菌群可以通過調節T淋巴細胞分化不同的亞型和相關免疫因子來調節中樞神經免疫應答過程，在調節大腦的認知功能和情緒方面發揮著積極的作用[21]。更重要的是，腸道某些正常菌群缺失會導致血腦屏障的結構發育缺陷以及血腦屏障高通透性改變[22]。

3 針刺干預對腸道菌群的影響

3.1 針刺可調節腸道的菌群結構

脾胃是氣機升降的樞紐，脾胃的消化吸收、免疫防御等功能與腸道菌群關系密切，針刺天樞、太沖和上巨虛等調節氣機的腧穴，可恢復腸道菌群的穩態[23]。電針不同疾病的動物模型，均可檢測到其腸道菌群結構的良性改變。電針能提高潰瘍性結腸炎模型大鼠的腸道菌群中乳酸桿菌和毛螺科菌含量，降低雙酶梭菌的含量,從而降低大鼠的疾病活動指數[24]。電針動脈粥樣硬化家兔腸道菌群紊亂狀態有所改善，乳酸桿菌、雙歧桿菌增加，大腸桿菌減少，腸道菌群恢復穩態[25]。電針肥胖小鼠后，發現其酸桿菌、藍藻、擔子菌、真菌、克拉霉菌及球囊菌增多，而梭桿菌、厚壁菌、螺旋菌、熱袍菌、纖維芽孢桿菌和脫鐵桿菌減少；電針治療后，模型組腸道菌群逐漸向正常組過渡，腸道菌群結構組成的相對豐度變化明顯改善，并且其規律性變化與針刺時間有關[26]。

3.2 針刺干預腸道菌群的神經途徑

組織形態學已證實，穴位處存在豐富的神經纖維和游離的神經末梢感受器，針刺腧穴可刺激與經絡有直接關聯的植物神經，改善腸道功能，調節腸道菌群[27]。針刺大鼠足三里、內關、脾俞及腎俞，提示針刺不同神經節段穴位均能不同程度地激活迷走神經背核，調節胃腸運動[28]。針刺小鼠上巨虛和天樞等通過ENS改善小鼠的胃腸運動，且上巨虛和天樞影響ENS中不同類型的神經元的效應差異有統計學意義[29]。針刺足三里和胃俞穴可以使胃腸肌間神經叢一氧化氮合酶(NOS)的活性恢復到正常水平，加快胃腸道功能的恢復。針刺夾脊穴，可調節植物神經，對腸道功能紊亂有明顯的改善作用[30]。此外，耳針可刺激迷走神經調節內臟功能[31]。

3.3 針刺干預腸道菌群的內分泌途徑

大腦是影響腦腸軸的最大器官，而腸道是機體應激反應的中心器官，腸道菌群參與了腦腸軸的功能反應[32]。針刺可糾正HPA軸平衡，緩解應激反應，以及促進膠質細胞源性神經營養因子(Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor，GDNF)的分泌，從而對腸道菌群產生影響。處于應激狀態下的機體會產生行為及腸道菌群變化等一系列反應[33]。動物實驗結果顯示，針刺及電針治療均可糾正HPA軸平衡，從而改善疲勞程度、抑郁焦慮狀態，對心理及生理情況均有效[34]。針刺大鼠百會、神門和三陰交等穴位，結果顯示針刺可通過調節HPA軸相關激素水平起到鎮靜安神的作用[35]。GDNF可促進胃腸道神經系統的生長發育[36]，針刺通過促進GDNF的合成與分泌，減輕大鼠神經功能缺損和病理損害程度。

3.4 針刺干預腸道菌群的免疫途徑

針刺可以通過減輕腸道炎癥反應改善腸道微生物代謝網絡。免疫所產生的炎性反應能誘導腸道黏膜的免疫應答，影響腸道分泌和屏障功能，導致腸動力紊亂，引起腸道菌群失調，故減少炎性反應是調整腸道菌群的關鍵[37-38]。電針干預營養型肥胖小鼠的天樞、關元、后三里及三陰交等穴位后，其腦與腸組織中炎性因子白細胞介素(IL)-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)較模型組均降低，且針刺組TLR4蛋白分布密度明顯低于模型組，而異常菌門顯著恢復，提示電針能調節肥胖的慢性炎性反應，積極消除慢性炎性反應[39]。臨床實驗也得到了類似的結果[40],針刺天樞、足三里及大橫等穴位，發現針刺可促進Th17/Treg細胞免疫平衡，抑制患者腸道黏膜炎性損害，改善腸道菌群失調[41]。

4 針刺脾胃腧穴論治AD精神癥狀

針刺治療AD精神行為癥狀時，考慮到“痰瘀”而針刺足三里及豐隆，不僅可以提高療效，還能進一步減少復發和新發病癥的出現[42]。李樹通等[43]以祛痰通瘀，虛實兼顧為法，針刺聯合西藥(奧氮平)治療AD精神行為癥狀，其有效率明顯高于單純西藥組。應堅[44]等研究顯示，針刺能改善老年性癡呆的精神行為癥狀,其中對淡漠、抑郁焦慮和偏執觀念癥狀改善明顯。針刺可改善AD患者的認知功能和精神癥狀，從脾胃論治AD可取得一定的療效[45]。據統計，在臨床針刺治療AD中，足陽明胃經和足太陰脾經的使用率分別為9.47%、6.28%[46]，且足三里穴的使用頻率高達53.60%，豐隆穴達27.20%，臨床治療AD的核心對穴為足三里-百會[47]。有研究采用頻數分析法，統計出AD患者的氣短、大便溏薄、懶言聲低和面色萎黃等脾胃癥狀均可達30%左右[48]。為進一步探索針刺治療AD的胃腸途徑機制，張韌[49]選取百會、四神聰、印堂及懸鐘，配以足三里、中脘和豐隆治療30例痰濁蒙竅型AD患者，有效率為86．67% 。劉會安等[50]以“益智化濁”立法，化濁組取中脘、豐隆和內關捻轉瀉法，涌泉、人迎和風池穴采以捻轉補法；傳統組取百會、風池、大鐘及神門穴，使用捻轉補法，兩組總有效率比較差異有統計學意義(64%：40%)。

在AD的臨床治療上，多注重選取脾、胃經上的腧穴,如足三里、陰陵泉、豐隆、脾俞及胃俞等，均取得了較好的療效[51]。綜上所述，脾胃為后天之本、氣血生化之源,脾為諸虛之本,脾胃虛弱是導致AD的根本原因。由虛而致痰濁血瘀,痰瘀互結,加速AD形成。因此,選穴用方上，應當考慮祛瘀滌痰、瀉肝實脾和益腎調神[52]，可提高針刺治療AD及其精神癥狀的療效。

5 小 結

當今研究AD往往都聚焦在改善AD患者的認知功能，但精神癥狀也是AD患者的主要臨床癥狀之一，而且對治療和看護AD患者帶來了極大的困難。腸道菌群可通過神經、內分泌和免疫途徑調控中樞神經系統，其組成的改變與多種神經精神疾病有關，這與中醫理論十分契合，如《辨證錄·卷四·呆病門》[53]提出：“痰積與腦中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病”，明確指出呆病由痰而生。針刺對AD精神癥狀的治療療效顯著，而腸道菌群可能是針刺調節AD精神障礙的重要中介之一，在針刺治療AD精神癥狀中起著放大效應。針刺可通過腦-腸軸調節腦腸肽的激活和釋放，實現對胃腸運動和腸道菌群的調控，增強益生菌的療效或配合微生態制劑調節腸道菌群紊亂[54]，還可改善宿主功能，增強機體對益生菌的利用[24]。

因此，未來研究及臨床治療AD及其精神癥狀時，可結合“腦病生于痰”“腦-腸軸”等理論，從腸道菌群入手，發揮針灸治療腦病及脾胃病的優勢，選穴用方上著重考慮補氣健脾、祛瘀滌痰，以神經、內分泌和免疫調控途徑為路線，從腸道菌群相關理論研究針刺干預AD精神癥狀的機制，從而為今后治療AD提供新的方法。