HMGB1 在心血管病診治中的研究進展

王勇 孫立平 譚碧松

1 HMGB1 簡介

HMGB1 發現于上世紀末,被認為是一種重要關鍵性炎癥因子,在全身炎癥反應過程中發揮一定作用［1,2］。最初HMGB1 是一種直接與染色質或DNA 結合,共同調節基因轉錄的核因子,后續發現其具有多種復雜性生物功能(參與腦的發育、神經細胞生長、活化纖維蛋白溶酶原、細胞遷移、腫瘤細胞轉移、免疫細胞分化、組織損傷及各組織器官炎癥反應等)。近代研究發現［3］,HMGB1 主要在全身炎癥反應過程中發揮相關作用及參與機制。致炎因子激活單核/巨噬細胞后經主動分泌于細胞外釋放出HMGB1；損傷因素直接易致細胞壞死可釋放出大量HMGB1。再經激活單核巨噬細胞或內皮細胞等,釋放大量炎癥因子及黏附分子相關表達,參與了多種臟器(腦、肺、胃腸道、關節、心臟等)炎癥損傷,以及致全身性炎癥反應尤其在晚期炎癥反應過程中扮演重要意義。研究證明［4］,HMGB1 對單核巨噬細胞刺激后釋放多種炎癥因子(如IL-1),參與細胞因子進行級聯放大反應。

2 HMGB1 在心血管病診斷中的研究進展

在冠心病研究中,冠狀動脈粥樣硬化的HMGB1 表現為較復雜的持續性炎性反應過程,HMGB1 為一類新型炎性介質,在血管內皮損傷、功能障礙中發揮一定的作用［5］。有研究［6］顯示穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛者患者體內HMGB1 血清水平呈大幅升高態勢,且升高程度不一,提示HMGB1 促炎性細胞因子在一定程度可預測冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定性；冠狀動脈粥樣硬化斑塊內釋放HMGB1 進一步促使血管平滑肌細胞內HMGB1 大量釋放,造成了人體冠狀動脈粥樣硬化程度加重和C 反應蛋白水平值的升高,表明HMGB1 會促進炎癥和動脈粥樣硬化,同時與冠狀動脈狹窄嚴重度密切關聯。彭海仙等［7］選取健康人群及心絞痛、急性心肌梗死患者作為研究對象,探討HMGB1和冠狀動脈病變程度的關系,結果顯示血清HMGB1 濃度變化對心絞痛和急性心肌梗死具有明確診斷的價值,HMGB1 可作為動脈粥樣硬化性心臟病的預測因子。李艷麗等［8］探討炎癥因子HMGB1、MMP-9 與冠心病的關系及阿托伐他汀對炎癥因子的影響,結果顯示與對照組相比實驗組血漿HMGB1、MMP-9 水平明顯升高,實驗組服藥后血漿HMGB1、MMP-9 的濃度比服藥前低。謝佳等［9］探討早期心肌缺血猝死患者心肌干細胞及HMGB1、miRNA206 表達的變化結果顯示心肌干細胞及HMGB1、miRNA-206 在早期心肌缺血猝死中陽性表達率比較高,正常心肌中均為弱性表達,比較分析三者的差異性表達,可以為早期心肌缺血猝死的死因鑒定提供有效的客觀指標。馬瑞松等［10］探討HMGB1-IL-23/IL-17A 炎癥軸與PCI 術預后的相關性,結果顯示穩定型心絞痛組和急性冠脈綜合癥組患者HMGB1、IL-23 和IL-17A 血清水平顯著高于對照組患者,發生不良心血管事件患者血清HMGB1、IL-23 和IL-17A 的水平顯著高于未發生患者,這提示HMGB1對PCI 術預后具有較好的預測價值,表達水平越高預后越差。李寧濤等［11］探討血清高遷移率蛋白水平在冠心病患者中的表達情況,結果表明血清HMGB1 水平在冠心病患者中表達較健康對照組升高,但與血管狹窄程度及CRP 水平無顯著相關。陳麗芳等［12］探討經皮冠狀動脈介入術對冠心病患者HMGB1 水平的影響及其預后分析,結果表明PCI 后可導致冠心病患者血清HMGB1 水平上升,加重機體炎癥反應,致使短期內心肌損傷。

在其他心血管病研究中,HMGB1 同樣占有重要地位。在急性冠脈綜合征及腦卒中實驗模型中,HMGB1與急性缺血再灌注損傷炎癥爆發有關聯性,還與重塑過程中缺血后修復有關,病理過程表現為血清含量增高,且增高的程度與疾病嚴重級別和致死程度相關。心肌缺血再灌注后心肌組織內存在多種炎癥細胞如淋巴細胞等浸潤,HMGB1、RAGE、TLR2 和TLR4 表達水平值呈大幅度增高［13］。另外,對慢性心力衰竭者進行血清檢測,結果顯示HMGB1 水平增加,并與疾病的嚴重度呈正相關,總結出HMGB1 為心力衰竭和需心臟移植的一個獨立預測因子［14,15］。

3 HMGB1 在心血管病治療中的研究進展

在冠心病治療方面,Rath 等［16］研究發現,普通大鼠在心梗后4 周時HMGB1 表達失代償抑制明顯、顯著提高存活率,且免疫組化后增加毛細血管和小動脈形成。Wang 等［17］在小鼠梗死心肌附近直接注射外源性HMGB1,梗死區域內心肌細胞生長增加。結果提示HMGB1 加強血管再生性、恢復心功能并最終改善預后。也有與之的相反研究,Sato 等［18］發現心肌缺血再灌注損傷后,全身性給予HMGB1 將增強炎癥的應答反應、使心功惡化致發生心室霞構,而給予HMGB1 拮抗劑后減弱上述有害作用,提示HMGB1 不利于心功恢復、組織修復,待使用中和性抗HMGB1 抗體后,可通過抑制HMGB1 誘導炎癥反應改善心功能、促進組織修復。而Srisuwantha 等［19］研究,中和性HMGB1 抗體能有效降低心梗后炎癥反應(第3 天時梗死區TNF-a、IL-10 的數量明顯降低),梗死區域變薄、擴張(尤其心室壁),在非梗死區發生明顯的心肌肥厚,造成更為嚴重的左心室重構現象。唐一鋒等［20］探索HMGB1 預處理骨髓間充質干細胞(mesenchymal steincells,MSCs)對大鼠急性心肌梗死模型的治療作用,結果顯示術后3、7 d 血清VEGF 測定：HMGB1 注射+MSCs 移植組＞MSCs 移植組＞HMGB1 注射組＞模型組,并且HMGB1 注射+MSCs 移植組的CD31 染色新生血管數明顯增多,這表明HMGB1 聯合MSCs 移植對急性心肌梗死大鼠心梗區及交界區新生血管生成有益。

心肌缺血再灌注損傷主要為心肌長時間缺血時恢復了血流灌注,復灌后缺血及組織損傷沒得到緩解,甚至更嚴重,造成可逆或不可逆性損傷現象［21］。研究［22］發現心肌缺血再灌注損傷時HMGB1 結合RAGE 激活了炎性信號通路,最終致心肌損傷。早期階段實施抗HMGB1 抗體措施,有效緩解心肌損傷改善心功能。Zhou 等［23］使用抗HMGB1 抗體能明顯降低大鼠心肌缺血再灌注過程中炎性反應,且該效應的發生可抑制HMGB1-TLR4 信號。在慢性心力衰竭方面相關研究發現［24］,外源性小劑量HMGB1 對慢性心力衰竭的小鼠有增強左室心功能、降低心肌重構功能,均與HMGB1促進心肌細胞再生有一定關系。

4 討論

炎癥與心血管疾病的發生發展密切相關,一種促炎性細胞因子HMGB1 表現出細胞激活免疫功能,參與細胞分化、炎性反應、血管生成等,從而對心血管疾病診斷及治療起到非常重要的作用。隨著世界范圍內對HMGB1 研究的深入,HMGB1 干預療法逐漸被用于臨床心血管疾病中,在器官移植、心肌梗死后血管開通及體外循環心臟術等方面提供較有利的臨床依據。