阿司匹林聯合氯吡格雷與華法林進行心房顫動抗凝治療的安全性對比

趙錦星 楊曉東

心房顫動是最常見的心律失常之一,發病率為1%～2%［1,2］,隨著人口逐漸進入老齡化,心血管疾病的發病率逐漸呈現上升的趨勢。治療心房顫動的目的是為了恢復心臟的正常節律性搏動或者控制合理的心率,最主要的并發癥是腦卒中及體循環栓塞事件,是致殘、致死的主要原因。心房顫動的治療一般分為外科手術治療、器械治療和藥物治療,藥物治療主要包括抗心律失常藥物治療及抗凝藥物治療(如本研究選用的阿司匹林、氯吡格雷和華法林)兩方面。采取抗凝治療是預防和減少心房顫動所導致的栓塞及其并發癥的有效手段,目前我國心房顫動患者接受阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療的比率較高,而采取華法林抗凝治療的患者比率較低［3］。本文采用小樣本,對心房顫動患者分別采用阿司匹林聯合氯吡格雷與華法林治療的安全性進行比較分析,旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院心血管內科于2016 年10 月～2018 年10 月收治的100 例心房顫動患者為研究對象,其中男54 例,女46 例,年齡53～74 歲,平均年齡(63.8±8.1)歲。所選患者均經過臨床心電圖檢查及超聲心動圖檢查確診為非瓣膜性心房顫動。排除嚴重肝、腎、肺功能損害的患者、患有血液病或有嚴重出血傾向的患者、同時合并心肌梗死及缺血性腦卒中的患者。根據治療方式不同分為阿司匹林聯合氯吡格雷組和華法林組,每組50 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 所有患者按照心血管疾病的治療原則進行處理,阿司匹林聯合氯吡格雷組患者采用阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業有限公司,規格：100 mg/片)100 mg 聯合氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司,規格：75 mg/片)75 mg 治療,餐后服用,1 次/d；華法林組單獨口服華法林片(上海信誼九福藥業有限公司,規格：2.5 mg/片)治療,服用華法林前測定國際標準化比值(INR),初始劑量2.5 mg/d,根據INR 值調整華法林使用劑量,每次增減0.625 mg/d,使INR 維持在2.0～3.0 之間。INR 的監測分別為服藥當天,第3 天,第7 天,之后監測1 次/周,若INR 值穩定在目標范圍內,連續4 次后改為檢測1 次/月,之后隨訪復查。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組缺血性腦卒中發生率、嚴重出血發生率、輕度出血發生率。對兩組所有患者進行為期1 年的隨訪調查,隨訪周期為第1 個月隨訪1 次/周,其后隨訪1 次/月,并及時給予相應的處理。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組缺血性腦卒中發生率比較 華法林組腦栓塞發生率為4.0%(2/50),低于阿司匹林聯合氯吡格雷組的16.0%(8/50),差異有統計學意義(χ2=4.000,P＜0.05)。華法林組2 例患者發現栓塞后立即查INR 值分別為1.4 和1.2,未在2.0～3.0 區間,二者均為較長時間未復查INR。

2.2 兩組嚴重出血發生率比較 阿司匹林聯合氯吡格雷組發生消化道出血9 例,華法林組發生泌尿道出血1 例、消化道出血1 例。華法林組嚴重出血發生率為4.0%(2/50),低于阿司匹林聯合氯吡格雷組的18.0%(9/50),差異具有統計學意義(χ2=5.005,P＜0.05)。出血均發生在抗凝治療的2 個月內,無致命性大出血。處理措施：阿司匹林聯合氯吡格雷組給予患者胃黏膜保護劑以及質子泵抑制劑,患者逐漸好轉；華法林組停藥2 d,復查INR 回到治療窗,出血停止后再繼續服用華法林并調整至維持量,INR 控制在2.0～3.0。

2.3 兩組輕度出血發生率比較 阿司匹林聯合氯吡格雷組發生牙齦出血2 例,華法林組發生牙齦出血1 例,皮膚出血點1 例；阿司匹林聯合氯吡格雷組輕度出血發生率4.0%(2/50)與華法林組的4.0%(2/50)比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

心房顫動是常見的持續性心律失常,并且心房顫動的發生率隨年齡增長而增加,75 歲以上人群發病率可達10%。心房顫動時心房的收縮功能喪失,容易形成血栓,脫落后可導致肢體動脈栓塞、腦栓塞等事件發生,循證醫學結果已經證實有效的抗凝治療可以顯著降低老年心房顫動患者腦卒中的發生度,從而降低患者的致殘、致死率。老年人由于血管壁缺乏彈性,更易形成血栓栓塞,因此更需要加強患者的抗凝治療。

阿司匹林是臨床應用最廣泛的抗血小板藥。小劑量阿司匹林可顯著減少血小板中TXA2水平,用于冠狀動脈硬化性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等,作為溶栓療法的輔助抗栓治療,能減少缺血性心臟病發作和復發的危險,也可使一過性腦缺血發作患者的卒中發生率和病死率降低。目前的冠心病合理用藥指南指出,阿司匹林可降低心肌梗死、腦卒中或心血管性死亡的發生風險,其最佳劑量范圍是75～150 mg/d,且口服后的吸收和抑制血小板作用均很迅速［4］。氯吡格雷屬于噻吩吡啶類藥物,為血小板膜二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑,不可逆地抑制血小板ADP 受體,從而抑制活化血小板釋放ADP 所誘導的血小板聚集。氯吡格雷為前體藥物,需經肝臟代謝成為活性產物發揮作用,相對于阿司匹林起效慢,但作用強而持久。與華法林相比,阿司匹林和氯吡格雷雖是冠心病治療和預防的基礎,但都不能顯著的降低心房顫動腦卒中的發病率。且二者聯用相比較于與單用阿司匹林,出血風險增加［5］。

華法林以其口服生物利用度高、經濟以及發揮藥效時間可預測等優點,成為目前臨床常用的口服抗凝藥。華法林是一種雙香豆素衍生物,屬于的維生素K(Vit K)拮抗劑,競爭羧化酶而導致凝血因子ⅡⅦⅨⅩ的合成受阻,使血液中的Vit K 濃度降低。心房顫動患者血液中的D-二聚體和纖維蛋白原升高,更易形成血栓,使用華法林可顯著降低腦卒中的發生率,通過監測INR 值(目標2.0～3.0)來調整劑量,控制抗凝強度,且不增加出血等不良反應。藥物、飲食、各種疾病狀態均可改變華法林的藥物動力學。因此,服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應加強監測INR。其他經肝臟細胞色素P450 代謝的藥物,例如卡馬西平、巴比妥類、利福平等均會影響華法林的代謝吸收。葉綠醌是Vit K 主要來源,菠菜、甘藍、胡蘿卜等經食用后生成的Vit K,對華法林的抗凝作用影響明顯,黃連、洋蔥、芹菜、茴香、丹參、甘草等具有抗血小板活性物質與華法林同用,也可影響華法林的作用,因此在服用華法林的同時,需注意飲食［6］。諸多因素對華法林的應用帶來不便,影響患者的用藥依從性。服用華法林時是否發生嚴重出血等不良反應與INR 水平密切相關,定期監測患者的INR 值,也使得患者對使用華法林產生抵觸情緒。作為醫務人員,通過告知患者使用華法林的重要性、避免同時服用影響華法林的藥物或食物可能發生的風險,在使用過程中,監測患者的INR 值(目標2.0～3.0),高齡患者可適當降低標準,提高患者的用藥依從性。

口服抗凝藥是目前預防心房顫動造成栓塞的有效方法,華法林使心房顫動相關不良事件的發生率下降2/3,而阿斯匹林聯合氯吡格雷僅使不良事件的發生率降低不足2/5［7］。雖然華法林的治療窗窄,受飲食與藥物等諸多因素影響,但通過監測INR 調整華法林劑量,在實行個體化給藥的同時,注意患者的生活習慣、并存疾病與聯合用藥情況,提高患者的用藥依從性,可顯著降低華法林造成的不良反應。本文選取的心房顫動患者,華法林用藥劑量在3.0～5.5 mg/d 范圍內,INR基本保持在1.7～2.8 之間,無嚴重的不良反應發生。當INR 超過4.0,不良反應包括牙齦、皮膚黏膜、消化道以及泌尿道出血等不良反應均有發生。

綜上所述,阿司匹林聯合氯吡格雷抗凝治療,效果不及華法林單獨治療,且消化道癥狀比較明顯。加強患者心房顫動及其并發癥的預防,對于改善預后、增加生活質量、減輕家庭負擔以及社會負擔均具有十分重要的意義。