抗精神病藥物不良反應一例惡性綜合征救治分析

王洪崑

1 臨床資料

1.1 病例資料 患者,女,41 歲。2020 年3 月13 日因胡言亂語、躁狂、跌倒等精神病發作,家屬及患者于2020 年3 月19 日就診于本院門診,以“意識不清,發熱,呼吸急促3 d”收入神經內科病房。既往精神分裂癥10 余年,無糖尿病、藥物過敏史；否認手術及輸血史。生于當地,未去過疫區及傳染病流行區。入院體格檢查：體溫(T)38.5℃,脈率(P)140 次/min,呼吸頻率(R)35 次/min,血壓(BP)100/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),血氧飽和度(SaO2)81%,昏迷狀態,雙側瞳孔等大正圓直徑約為1.5 mm,對光反射消失,眼球浮動,頸部肌張力增強并后仰,頸肩部陣發性肌束顫動；四肢肌張力增強,雙下肢巴氏征陰性；雙肺可聞及痰鳴音,心律整,心率140 次/min,各瓣膜聽診區未聞及雜音；骶尾部右側褥瘡。輔助檢查：心電圖(ECG)：竇性心動過速,S-T 段改變。頭CT：未見明顯異常。肺CT：右肺多發性炎性改變,右肺下葉陳舊性病變。血常規：白細胞(WBC)11.05×109/L ↑,中性粒細胞(NE)9.65×109/L ↑,淋巴細胞(LY)0.88×109/L ↓,中性粒細胞百分比(NE%)87.4%↑,淋巴細胞百分比(LY%)7.9%↓,紅細胞(RBC)4.65×1012/L,血紅蛋白(HGB)146 g/L,血小板(PLT)237×109/LRT。尿常規：尿糖(GLU)(-),直接膽紅素(DBIL)(-),尿酮體(KET)(+-),尿蛋白(PRO)(+-),尿亞硝酸鹽(NIT)(-),WBC(-),紅細胞(BLD)(-),尿比重(SG)1.030,尿膽原(URO)(+-),RBC0.00 個/μl,尿白細胞(LEU)0.00 個/μl。血清離子：鉀(K)4.12 mmol/L,鈉(Na)156.7 mmol/L ↑,氯(Cl)122.5 mmol/L ↑,鈣(Ca)2.32 mmol/L,磷(P)0.66 mmol/L ↓。凝血系列：D-二聚體(D-DI)(5.63 μg/ml)↑,血漿纖維蛋白原(FIB)(4.01g/L)↑,活化部分凝血活酶時間(APTT)23.6 s ↓,國際標準化比值(INR)1.28 ↑,凝血酶原時間(PT)14.5 s ↑,凝血酶時間(TT)13.9 s。肝功能：血漿白蛋白(ALB)36.9 g/L,正血清前血蛋白(PA)187.9 mg/L ↓,球蛋白(GLOB)30.3 g/L ↑,總蛋白(TP)67.2 g/L,堿性磷酸酶(ALP)63.1 U/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)46.3 U/L ↑,谷草轉氨酶(AST)110.7 U/L ↑,DBIL 4.14 μmol/L,總膽紅素(TBIL)15.3 μmol/L；腎功能：尿素氮(BUN)11.0 mmol/L ↑,肌酐(CREA)115.9 μmol/L ↑,血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)0.61 mg/L,尿酸(UA)148 μmol/L。心肌酶譜：肌酸激酶(CK)3713.9 U/L ↑；羥丁酸脫氫酶(HBDH)271.3 U/L ↑；乳酸脫氫酶(LDH)365.4 U/L。心肌標記物：肌鈣蛋白(cTnI)0.016 ng/ml,肌酸激酶同工酶(CK-MB)8.9 ng/ml ↑,肌紅蛋白(MYO)356.6 ng/ml ↑。血脂：總膽固醇(CHO)5.26 mmol/L,高密度脂蛋白(TG)0.90 mmol/L,血清葡萄糖(GLU)6.73 mmol/L ↑,C 反應蛋白(CRP)40.08mg/L ↑。人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體測定0.003 S/Co,梅毒螺旋體抗體(Anti-TP)0.005 S/Co,降鈣素原0.19 ng/ml,腎綜合征出血熱病毒免疫球蛋白M(HFRS-IgM)、新型冠狀病毒(2019ncov)(-)。診斷：①抗精神病藥物不良反應：NMS；②肺炎；③精神分裂癥。診斷依據：患者服抗精神病藥物史,有發熱,意識障礙,頸部及四肢肌張力增高,心動過速,CK 嚴重增高,故診斷NMS。

1.2 患者的救治過程及臨床分析 第1 日,心電監測。因褥瘡左側臥位。通暢呼吸道吸痰。SaO286%。予右側臥位,健側肺充分膨隆利于氣體交換。SaO293%,液體量1850 ml。帕珠沙星0.5 g/0.9% 氯化鈉注射液(NS)250 ml 和氨曲南2.0 g/0.9% NS100 ml 抗炎。［維生素C(VitC)2.5 g+氯化鉀(KCl)1.0 g］/5%葡萄糖溶液(GS)500 ml,(18 種aa)復方氨基酸12.5 g/250 ml,KCl 1.0 g/復方NaCl 500 ml,醒腦靜10 ml/0.9% NS 250 ml。第2 日,8:30 行體格檢查：T 38.9℃,心率(HR)170/min,R 35/min,BP 90/60 mm Hg,SaO268%。予物理降溫,高流量吸氧,兩路靜脈輸液,優先輸注(ATP40 mg+CoA100 U+KCl 1.0 g)/10% GS 500 ml 能量合劑。如果血壓維持不住要在充分補液的基礎上使用去甲腎上腺素或間羥胺等α 受體阻斷藥,注意不能使用腎上腺素,因腎上腺素對升壓有反轉作用,利培酮與奮乃靜阻斷α 受體,腎上腺素只能激動β 受體血管擴張血壓下降,翻轉升壓用。數分鐘,SaO278%,BP 95/65 mm Hg［1］。因痰液誤吸入肺堵塞支氣管,予左側30°角臥位,拍背,引流痰液吸出。1 h 后SaO290%,液體量3650 ml。予泮托拉唑鈉40 mg/0.9%NS100 ml 抑制胃酸分泌,保護胃黏膜；氨溴索15 mg/0.9% NS 100 ml 化痰；甘露醇250 ml防治腦水腫；丹參川穹嗪10 ml/0.9% NS100 ml 改善微循環；胞磷膽堿鈉1.0 g/5% GS 250 ml 營養腦細胞；20%脂肪乳250 ml 營養支持；羥乙淀粉130/0.4 NaCl 250 ml 補充膠體預防水腫。第3 日,患者仍昏迷狀態,T38.0 ℃,HR 137 次/min,R 36/min,BP 110/60 mm Hg,SaO298%,為防止呼吸性堿中毒和口辱皸裂,予口鼻覆蓋濕紗布。第5 日,8:30,患者睜眼,對外界刺激有反應,行體格檢查：T 37.1 ℃,HR 96 次/min,R 19 次/min,BP 120/70 mm Hg,SaO298%,頸部強直,四肢肌張力增高。有防御及握持等原始反射。因尿量600 ml 少給予呋塞米20 mg 靜注,16 萬U 慶大霉素/250 mlNS 行膀胱沖洗,沖洗出2800 ml 液體。排出暗黃色便。用煙酰胺150 mg/0.9% NS 100 ml 改善組織細胞能量代謝,用奧拉西坦2.0 g/0.9% NS 100 ml 激活腦細胞。血常規WBC 7.75×109/L,NE 6.64×109/L↑,NE% 85.7%↑,尿常規：KET(+),WBC(-),BLD(-)；血清離子K 3.59 mmol/L,Na 149.0 mmol/L ↑,Cl 115.5 mmol/L ↑,Ca 2.03 mmol/L,P 0.9 mmol/L；肝功能：ALB 30.0 g/L ↓,GLOB 25.5 g/L,TP 55.5 g/L ↓,ALT 49.0 U/L ↑,AST 95.0 U/L ↑；腎功能：BUN 3.62 mmol/L,CREA 89.4 μmol/L。結果表明細菌性炎癥得到控制,肝腎功能改善,補充白蛋白［2］。第6日,患者睡眠時,HR 80/min,R 16/min,BP 120/70 mm Hg,頸軟,四肢肌張力正常。第7 日,4 時患者蘇醒,生命體征正常。尿量2000 ml。查體,雙瞳等大正圓,瞳孔直徑3 mm,頸軟,四肢肌張力恢復正常,喝水不嗆。予半流食,減少輸入液體量,停用氨基酸脂肪乳,羥乙淀粉,醒腦靜。第8 日,患者自行拔除套管針與導尿管,排尿兩次?；颊咭庾R清楚,問答自如,進少量流食,能行走。生命體征正常。停止吸氧,停留置導尿。肺CT 回報：右上肺少許炎癥,左肺尖炎癥改變,少量胸腔積液。予呋塞米20 mg 靜脈注射。第9 日,晨患者意識朦朧狀態,進流食,行走自如。生命體征正常。14:30,患者躁動不安,軀干肌束顫動,四肢亂動束縛帶不能糾正,影響輸液。予以地西泮10 mg 肌肉注射,20 min 后恢復平靜。予勞拉西泮片1 mg b.i.d.,p.o.,防治患者躁動及焦慮。16:20,患者意識清楚,認知改善,定向力恢復,遠期記憶恢復。第11 日,意識清,焦慮。化驗異常有ALT 52.1 U/L ↑,CK 507.8 U/L ↑,HBDH 322.0 U/L ↑,LDH 419.7 U/L↑,CKMB 5.7 ng/ml↑,CRP 10.18 mg/L↑。第13 日,出院,予保護心臟藥物曲美他嗪,輔酶Q10,繼續服用抗焦慮藥勞拉西泮,促進睡眠藥右佐匹克?。?］。

2 臨床病例討論

2.1 簡述本病相關診療 本例患者聯合服利培酮,奮乃靜,舒必利,苯海索致抗精病藥物不良反應惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS),又稱Malin 綜合征,是一種罕見的,可致命的抗精神病藥物所致的嚴重的不良反應。NMS 常見于劑量過大或加藥過快者。臨床表現有患者表現持續高熱,肌肉僵硬,吞咽困難及明顯的自主神經,如心動過速,出汗,排尿困難和血壓升高等,嚴重者出現意識障礙,大汗,虛脫,呼吸困難,甚至死亡。實驗室檢查可發現白細胞增高,肌酸激酶升高［4］。診斷依據：①抗精神病藥劑量過大或加藥過快；②高熱,意識障礙,肌肉僵硬,自主神經癥狀；③肌酸磷酸激酶升高。處理方法：①?？咕癫∷帲虎谥С趾蛯ΠY療法,如物理降溫,補液,糾正水和電解質紊亂,酸堿平衡失調,預防感染；③繼發感染者使用抗生素；④加快藥物從體內排出；⑤使用多巴胺激動劑。

2.2 本病例具體治療的經驗 ①生命體征的維持,T ↑予物理降溫或糖皮質激素。呼吸急促時要防止呼吸性堿中毒予濕紗布覆蓋在口鼻上?；杳曰颊呷绻鸋R>180/min 予β 受體阻滯劑靜注。血壓降低多數是由于抗精神病藥同時阻斷了α、β 腎腺素受體導致的,因此只能用作用于α 受體的升壓藥如間羥胺和去甲腎上腺素等升壓,禁用腎上腺素［5］。②液體出入量平衡,適當應用脫水劑如甘露醇與利尿劑如呋塞米。③血清離子的穩定,尤其是補鉀。如果血清鉀正常但也要補鉀。因為汗腺排泄過多,以及肌肉震顫致使乳酸增多,氫鉀交換增多,則臨床化驗正常,但也不代表細胞內不缺鉀。④保護腦營養腦細胞促醒藥物的應用,可以應用胞磷膽堿,奧拉西坦,氯酯醒,醒腦靜。⑤抗炎藥物的合理應用,應用喹諾酮類和頭孢菌素類。⑥預防應激性潰瘍,應用質子泵抑制劑如泮托拉唑。⑦預防腦水腫,應用甘露醇。⑧保護肝、腎、心功能,應用甘草酸苷,前列地爾,復合輔酶,煙酰胺,維生素C。⑨本病例因大量混合應用利培酮,奮乃靜,舒必利,苯海索已經3 d,藥物被吸收進入組織蛋白中,不適合血液透析或血漿灌流,只有促進藥物排泄,進行補液利尿,補液量可達4000 ml/d,用利尿劑如呋塞米［6］。⑩肌肉康復防痿縮定時翻身扣背褥瘡治療。

3 本病相關病理生理機制

3.1 抗精神病藥作用機制 ①多巴胺受體阻斷作用主要是D2受體；②腎上腺受體阻斷作用主要是阻斷α1受體；③膽堿能受體阻斷作用主要阻斷M1 受體。

3.2 腦內4 條多巴胺能神經通路 ①中腦邊緣系統通路；②中腦皮質通路；③黑質紋狀體通路；④結節漏斗通路。

3.3 NMS 的發病機制 ①抗精神病藥與多巴按受體有高度親和力,可以長時間占據受體,導致抗精神病藥物與多巴胺競爭,并使多巴胺受體不能正常結合多巴胺,并改變受體的敏感度,故引起競爭性抑制多巴胺能遞質傳遞的作用；②部分抗精神病藥物有排空耗竭多巴胺的作用,打破顱內多巴胺與膽堿能平衡,降低多巴胺的抑制作用,而膽堿能作用相對占優勢,產生錐體外系癥狀；③抗精神病藥物通過阻斷外周腎上腺素能受體及膽堿能受體,作用于自主神經系統,產生低血壓,心動過速,尿失禁等自主神經功能失調癥狀；④使下丘腦體溫調結中樞功能紊亂,體溫升高。

3.4 高熱原因 ①抗精神藥物調高體溫調定點；②細菌性外源性致熱源。

3.5 肌酸肌酶高由于肌肉持續強直橫紋肌受損所致。

4 本病例結論對臨床診療的啟示

對有精神病病史出現的昏迷做全身CT 必要排出外傷及腦血管病引起的昏迷。如出現發熱,心電圖竇性心動過速,化驗結果肌酸肌酶顯著增高,血常規白細胞升高等情況,應想到抗精神病藥物不良反應引起的惡性綜合癥。然后盡快開始支持治療,包括降溫采用物理降溫,維持呼吸供氧首先要保持呼吸道通暢尤其是中度以上昏迷者,咳嗽反射減少或喪失,導致支氣管分泌的黏液不能清除出去,阻礙血氧交換,這更體現吸痰暢通呼吸道的積極作用。維持循環功能主要使用補液必要時應用去甲腎上腺素,控制感染應用抗生素。除此之外,糾正電解質紊亂也是治療的關鍵。