中西醫結合對腎性貧血臨床治療影響的研究進展*

河北中醫學院第一附屬醫院腎病科

吳寶利 張 宇 于相澤 胡金煥 李 寧 袁國棟 王 剛△(石家莊 050011)

提要 腎性貧血(RA)是慢性腎臟病(CKD)患者最常見的并發癥，可增加CKD患者的心腦血管患病及死亡風險。因此，積極規范治療RA對CKD患者十分重要。筆者對近年來西醫、中醫及中西醫結合治療RA的最新研究進行了歸納總結，以期為臨床治療提供參考。

腎性貧血(RA)是慢性腎臟病(CKD)患者最常見的并發癥，其發病機制為：各種原因引發的促紅細胞生成素(EPO)缺乏；鐵吸收、轉運和利用障礙，以及腸道吸收維生素B12、葉酸等營養物質減少，導致造血原料不足；CKD患者體內蓄積大量毒素，毒素使紅細胞(RBC)脆性增加，進而導致RBC的壽命縮短。[1]近年來，CKD合并RA的患者人數呈現上升趨勢，且RA可增加CKD患者的心腦血管患病及死亡風險。[2-3]因此，對于CKD合并RA的患者，積極規范治療RA的意義十分重大。中醫將RA歸屬于“虛勞”“血勞”等范疇，其病機以脾腎氣虛，肝腎陰虛為本，水濕、瘀血、濁毒壅結三焦為標，病位主要涉及肝脾腎三臟。[4]多項研究表明，中醫藥治療RA具有獨特優勢，本文從中西醫結合的角度入手，將RA的治療方法進行匯總。

1 西醫治療腎性貧血現狀

1.1 紅細胞生成刺激劑(ESA) ESA是目前治療RA最主要的藥物，分為短效EPO和長效EPO兩類。短效EPO以重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)為主，該藥在臨床應用廣泛，療效顯著。長效EPO分為兩類，一類是達依泊汀α，此類藥物的生物活性較強，半衰期是rHuEPO的3倍，因此患者每周注射1次藥物即可；[5-6]另一類長效EPO是美信羅，該藥屬于紅細胞生成受體激活劑(CERA)，其半衰期明顯長于達依泊汀α，用藥頻率為2周1次或1月1次。[7-8]相關研究表明，在糾正貧血和維持療效方面，長效CERA與短效rHuEPO作用相當，但長效CERA在給藥頻率、升高血紅蛋白(Hb)指標等方面的優勢更為明顯。[9]然而，長效EPO在安全性方面存在的問題亦不容忽視。Sakaguchi等[10]對比了血液透析患者使用長效EPO和短效EPO的死亡風險，發現2年內共有31 557名患者死亡，其中長效EPO組的死亡率比短效EPO組高13%。

1.2 新型鐵劑 鐵缺乏是RA發生的重要原因，在給予足量EPO的情況下，若體內存在鐵缺乏，則RA難以糾正。因此，及時給予足量鐵劑在RA的治療中十分關鍵。傳統的補鐵方式有靜脈補鐵和口服補鐵，目前靜脈補鐵是終末期腎病患者主要的鐵補充途徑，其中蔗糖鐵、右旋糖酐鐵等大分子化合物為臨床常用的靜脈鐵劑。相關文獻證實，靜脈鐵劑進入血循環的速率較快，補鐵效果十分明顯，但易出現過敏、感染、心血管疾病等并發癥。[11]近年來新研制成功的鐵劑，臨床療效肯定，副作用小，為鐵劑的替代療法提供了新的選擇。Lewis等[12]用檸檬酸鐵(由鐵源和磷組成)治療RA，發現該組血清鐵蛋白(SF)濃度顯著高于常規組，且EPO及靜脈鐵的用量低于常規組。

1.3 低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI) 低氧誘導因子(HIF)是一種能夠對低氧狀態做出應答的轉錄因子，可促進EPO合成；脯氨酰羥化酶(PHD)是HIF的主要降解酶，在低氧狀態下，PHD的活性降低，使HIF的濃度升高，HIF信號通路被激活，進而使內源性EPO合成增加。[13]此外，HIF可抑制鐵調素(Hepcidin)的合成，從而促進鐵吸收，調節鐵代謝。[14]HIF-PHI是目前治療RA的最新藥物，其中的代表性藥物是羅沙司他。在中國，羅沙司他主要用于治療CKD合并RA，目前已經完成II期、III期臨床試驗，獲得了較好的臨床效果。[15]Ⅱ期結果顯示，羅沙司他能顯著提高Hb水平，而通過調節給藥頻率和給藥劑量可有效維持Hb水平。[16]兩項Ⅲ期臨床試驗，將羅沙司他組、EPO組及安慰劑組進行對比，其中研究人群包括透析和非透析患者。結果顯示羅沙司他組Hb升高水平明顯優于安慰劑組與EPO組，這表明羅沙司他治療CKD合并RA效果顯著。目前羅沙司他正在進行IV期臨床試驗，療效有待進一步證實。

2 中醫治療腎性貧血現狀

RA的病機總屬本虛標實。本虛以脾腎氣虛、肝腎陰虛為主。腎藏精生髓，精髓在元氣的溫煦和推動作用下化而為血，故腎臟為血液化生提供物質基礎和原動力。脾主運化水谷精微，為氣血化生之源，脾強胃健，水谷充盈則氣血充盛，血液化生有源。然而，腎病日久不愈，脾腎兩臟受損，腎虛則溫煦鼓動之力減弱，腎失封藏則精微物質外泄，終致血液化生不足；脾虛則運化功能減弱，精微物質化生不足，血液生成乏源。肝主藏血，能夠收斂血液，防止血液溢出脈外。腎病日久累及肝臟，水不涵木而致肝陰不足、虛熱內生，肝陰失于凝斂而致血液外溢，可進一步加重血虛之候。標實則以痰濁、瘀血、濁毒等實邪為主，是疾病發展到后期出現的病理產物。痰濁、瘀血、濁毒盤踞下焦，可進一步損傷肝脾腎三臟，加重病情。因此，治療RA應標本兼顧，以扶正祛邪為基本治療原則，早期以健脾補腎、滋養肝腎為主，中后期則在補虛的基礎上，酌加利濕泄濁、化瘀解毒之品。

2.1 健脾補腎，固本培元 李氏[17]認為RA當從脾腎論治，臨證多用培元固本方，其組成為：黃芪、山藥、熟地黃、白芍、當歸、木香、川芎、砂仁、陳皮等。該方滋腎健脾，益氣養血，以使先、后天互相培補，治療RA療效顯著。鄒氏[18]認為，恢復腎的氣化、固攝功能是治療本病的基本原則，因此治療RA應注重固護腎氣，臨床應根據腎氣、腎精、腎陽、腎陰之不足而分別采取補氣、填精、溫陽、滋陰之法。另一方面，脾胃為生血之源，RA患者亦多見面色萎黃、消瘦乏力、納呆食少、便溏泄瀉等脾虛證候，因此鄒教授常在補腎基礎上配伍參苓白術散等健脾化濕方劑。趙氏等[19]臨床選取32例RA患者，給予補脾益腎中藥口服，每日1劑，連續治療12周。結果：中藥組治療總有效率為93.75%，且各項臨床癥狀均有改善。證明益腎補脾法治療RA療效顯著。

2.2 滋補肝腎，益氣養血 馬氏[20]治療RA多從肝腎兩臟入手，認為肝腎陰虛是本病的基本病機，故臨床多用六味地黃湯加減治療，常用中藥有山藥、生地黃、山茱萸、生黃芪、茯苓、枸杞子、白術、麥冬等。此外，馬氏認為CKD患者體質較差，臟器虛損而運化不及，容易出現虛不受補的情況，因此在治療過程中切忌太過滋膩。葉氏[21]提出，肝腎兩虛、精髓虧損是導致RA不斷加重的重要原因，故治療本病當補益肝腎，以使精髓充盈，生血有源，臨床常用熟地黃、鹿角膠、白芍、黃芪、當歸等藥物。

2.3 利濕泄濁，化瘀解毒 邵氏[22]指出，瘀血、濕濁既是CKD的主要病理產物，又是導致RA不斷加重的重要原因。濕濁瘀血相互膠結，可阻滯氣機，盤踞三焦，致使疾病反復發作，纏綿難愈。因此，治療RA當權衡正虛邪實，補虛扶正與化濁祛瘀法兼顧。臨證之時，若見患者瘀濁之象明顯，當以降濁化瘀為要，方用桃紅四物湯加減，具體組成為：紅花、白芍、川芎、黃芪、桃仁、黨參、生地黃、茯苓、澤瀉、丹參、大黃、當歸、益母草。馬氏[23]提出RA的“毒瘀”致病理論，認為解毒祛邪、活血化瘀為本病的基本治療大法，同時應根據患者臨床表現，給予排毒、解毒、抗毒等療法，多途徑、全方位的祛毒外出。馬氏臨證多用解毒化瘀方治療本病，方中茯苓、半夏、蒼術化痰祛濕；龍骨、牡蠣固澀養陰；當歸、丹參、赤芍活血祛瘀。此外，臨證亦可配伍厚樸、枳實、大黃等通便中藥，以使毒邪從大便而解。余氏[24]認為RA多為本虛標實之證，因此應在扶正補虛基礎上配伍清熱泄濁利濕中藥，濕困中焦者，配伍佩蘭、藿香、厚樸以化痰燥濕；濕熱困脾者，配伍半枝蓮、積雪草以清熱化濕；浮腫尿少者，配伍薏苡仁、澤瀉、玉米須以淡滲利濕；若疾病后期出現口黏口臭、嘔惡乏力等癥，多屬濁毒上泛，當配伍六月雪、土茯苓、大黃、厚樸等通腑瀉濁；若患者出現面色晦黯，舌下絡脈瘀曲，則應配伍活血化瘀中藥。

3 中西醫結合治療腎性貧血

3.1 中醫古方聯合西醫基礎治療 趙氏等[25]將92例RA患者隨機分為尿毒清組和調肝湯組各46例，2組均采取鐵劑、EPO等西藥基礎治療。調肝湯組在此基礎上給予調肝湯口服，尿毒清組則口服尿毒清顆粒，2組均治療2個月。結果顯示：調肝湯組Hb、RBC等貧血指標上升水平顯著高于尿毒清組。趙氏認為，RA初期的多見肝腎陰虛、氣血不足。調肝湯來源于《傅青主女科》[26]的“調經篇”，本為經后腹痛而設，但其具有調補肝腎、益氣養血之效，主治由“腎氣涸”而引發的氣血虧虛證，因此本方亦可用于治療RA。樊氏等[27]將100例RA患者隨機分為八珍湯組與西藥組各50例，西藥組給予濟脈欣注射治療，八珍湯組在西藥組基礎上口服加減八珍湯治療，2組均治療3個月。結果表明八珍湯組總有效率明顯高于西藥組。八珍湯由四物湯與四君子湯合成，具有脾腎同調、氣血并補的功效。相關研究證實，八珍湯能顯著提高肌體EPO水平，增強其活性，加快RBC的增殖、分化及成熟，進而改善貧血狀況。[28]郭氏等[29]采用四物湯組治療RA，結果顯示四物湯組的HCT、Hb、RBC指標上升水平高于西藥組。四物湯為臨床治療血虛的首選方劑。現代醫學研究表明，四物湯可以通過影響網織紅細胞的分化與成熟進程促進RBC再生，糾正RA。[30]趙氏[31]將56例RA患者隨機分為黑地黃丸組和西藥組。2組均給予鐵劑、EPO及西藥對癥治療，黑地黃丸組在西藥組基礎上口服黑地黃丸。結果顯示黑地黃丸的RBC、HCT、Hb指標改善情況優于西藥組；黑地黃丸組促紅素抵抗指數顯著低于西藥組。黑地黃丸為劉完素所創，最早見于《素問病機氣宜保命集》，該方由蒼術、大棗、熟地黃、干姜組成，熟地黃配伍蒼術以健脾補腎，燥化濕濁；熟地黃配伍干姜以溫養脾腎，填精益髓；干姜配伍大棗以培補中土，健運中焦。4藥合用共奏健脾化濁，補腎燥濕之功。因此，該方為治療脾腎兩虛、濕濁內蘊之良方，治療CKD合并RA患者療效顯著。中醫古方結合西藥在RA的治療中優勢明顯，我們應當繼承創新發展，辨證應用古方治療RA，讓中醫古方更好的服務于臨床，擴展其優勢。

3.2 中成藥聯合西醫基礎治療 張氏等[32]運用尿毒清顆粒治療RA，西藥組采取鐵劑、EPO及西醫對癥治療，中成藥組在西藥組基礎上聯合尿毒清顆粒口服治療。結果顯示中成藥組HCT、Hb、RBC上升水平高于對照組，說明在西醫基礎治療的同時聯合尿毒清顆粒，能有效改善患者貧血指標。此外，也有文獻報道尿毒清顆粒能改善患者體內的炎癥狀態，緩解RA患者EPO抵抗癥狀。可見尿毒清顆粒能通過多個環節改善腎性貧血，具有深入研究的價值。胡氏[33]采用腎康注射液治療RA，療程為3個月。結果表明EPO結合腎康注射液治療腎性貧血療效顯著。張氏等[34]將65例尿毒癥合并RA患者隨機分為腎衰寧組和西藥組，腎衰寧組在西藥組基礎上加用腎衰寧膠囊。結果示：腎衰寧組HCT、RBC、Hb水平顯著升高，且TNF-α水平明顯下降。綜上所述，中成藥聯合EPO、鐵劑等西藥治療RA優勢明顯，可以在臨床推廣應用。然而，大部分中成藥的研究存在樣本量少、作用機制不明確等問題，故后期應開展大規模的動物實驗及臨床對照研究，為臨床應用此類藥物提供更加安全可靠的數據支持。

3.3 中醫外治法聯合西醫基礎治療 扈氏等[35]將104例RA患者分為灌腸組和西藥組。西藥組給予葉酸、EPO、鐵劑等西藥治療，灌腸組則在西藥組基礎上應用清腎湯保留灌腸。結果示：西藥組總有效率為72.55%，灌腸組有效率為86.27%，且灌腸組HCT、Hb上升水平優于西藥組。中藥保留灌腸法是將藥物直接注入結腸，便于藥物有效成分吸收，促進毒物排泄，同時本療法能夠避免藥物長期對胃腸的損害，進一步提高患者生存質量。廖氏等[36]將50例RA患者分為西藥組和穴位注射組各25例。在EPO、鐵劑等西藥治療的基礎上，穴位注射組給予黃芪注射液足三里穴位注射。結果表明西藥組總有效率為64%，穴位注射組有效率為92%，且穴位注射組Hb、HCT、RBC上升情況顯著優于西藥組。曾氏[37]在常規西藥治療基礎上用八珍湯聯合穴位貼敷治療RA，治療3個月后總有效率為97.6%，表明穴位貼敷聯合八珍湯治療腎性貧血效果顯著。穴位注射和穴位貼敷為中醫特色療法，此類療法通過特定藥物作用于相應的穴位，起到激發正氣、舒經活絡的作用，具有簡、便、廉、驗、副作用小等優點。馬氏[38]在西醫治療基礎上用中藥熏洗藥浴輔助治療RA，臨床療效顯著。中藥熏洗藥浴法借助藥液的溫熱作用加速體內氣血運行，疏通經絡，利于正氣祛邪外出，以減輕RA患者的中毒反應，同時改善營養狀況，促進體內氣血運行，達到治療RA的目的。

4 常用中藥的配伍及現代研究

4.1 黃芪配當歸 黃芪，性溫味甘，入太陰經，《藥性賦》言其能“溫分肉而實腠理，益元氣而補三焦，內托陰證之瘡瘍，外固表虛之盜汗”。故黃芪可以補益肺脾之氣，用于治療納呆便溏、氣短乏力、自汗盜汗等肺脾氣虛之證。同時，血的化生離不開氣的溫煦和推動，臨床上多用黃芪配伍補血藥治療血虛諸證。《本草新編》曰：“其功用甚多，而其獨效者，尤在補血。夫黃芪乃補氣之圣藥，如何補血獨效。蓋氣無形，血則有形。有形不能速生，必得無形之氣以生之。”現代實驗表明，黃芪的有效成分具有類EPO樣作用，同時黃芪還可以改善紅細胞的微環境，延長紅細胞的存活周期。朱氏等[39]發現黃芪的有效成分可抑制磷酸二酯酶的分化，刺激造血干細胞的產生，并調節細胞分化，進而改善血細胞水平。

當歸，性溫味辛，走肝脾經，能和血養血，治療多種原因引起的血瘀血虛證。此外，當歸具有通便之效，能夠加快體內毒素排泄。根據其用藥部位不同，當歸的功效也略有差異。正如《藥性賦》曰：“頭止血而上行，身養血而中守，梢破血而下流，全活血而不走。”潔古亦云：“當歸頭止血，尾破血，身和血。若全用，一破一止，亦和血也。”故臨床上治療RA，多選取全當歸入血分以補血活血，補中有行。現代研究表明，當歸能促進T淋巴細胞不斷分泌EPO樣生長因子，從而調節EPO樣生長因子的基本活性，增強EPO的調節功能。[40]此外，當歸可以增強人體的造血功能，對血液系統有明顯的改善作用。[41]

黃芪配伍當歸，取李東垣當歸補血湯之意，大補脾肺之氣，使氣旺而血生。正如《蒙筌》所述：“補血湯數倍于當歸，亦從當歸所引而補血。黃芪一兩，當歸二錢，名補血湯。氣藥多而云補血者，氣能生血，又有當歸為引也。”趙氏等[42]對當歸補血湯配合西藥治療RA的療效及安全性做了系統性評價和薈萃分析，結果顯示：西藥加用當歸補血湯治療RA較單純西藥治療效果更好，且不良反應少。相關研究表明，當歸與黃芪的比例為1∶5時，效果最佳。黃氏等[43]給血虛小鼠灌服當歸補血湯水煎劑，結果發現該方劑可以加快造血祖細胞的分化，進而促進有核細胞DNA的繁殖。

4.2 白芍配熟地黃 白芍，味酸性寒，入足厥陰、太陰經，能夠養血柔肝，和中緩急。用于治療肝血虧虛所致的眩暈、失眠、心煩易怒等癥。《名醫別錄》謂白芍能“通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血”。藥理研究證實，白芍具有抗炎、抗過敏的作用，能夠有效改善CKD患者的微炎癥狀態，進而延緩RA進展。[44]此外，白芍還能顯著改善消化功能，促進營養吸收，進一步糾正貧血狀態。[45]

熟地黃，性溫味甘，入足厥陰、少陰經，可以補益精髓，滋養陰血，主治由陰血虧虛所致的頭暈、心悸、乏力、腰膝痠耎、潮熱盜汗等癥。《藥性賦》言其能“活血氣，封填骨髓；滋腎氣，補益真陰”。張元素亦認為“熟地黃補腎，血衰者須用之”。現代研究證實，地黃多糖能夠明顯提高氣血兩虛小鼠血清集落刺激因子2(CSF2)水平，同時可以改善其血細胞狀態，進而增強肌體造血能力，糾正貧血。[46]此外，熟地黃的提取物(如毛蕊花糖苷、梓醇等)對腎臟有一定地保護作用，能夠修復或減慢腎臟損傷，增加內源性EPO的產生，進而緩解RA狀況。[47-48]

白芍主入肝經，能養血斂陰，熟地黃為腎家主藥，可填精益髓，兩藥相伍，共奏滋陰養血之效。然而，白芍與熟地黃均為純陰之品，具滋膩之性，為防滋膩礙脾，變生他邪，臨床多取四物湯之義，在白芍與熟地黃中加入當歸、雞血藤等補血活血之品，使補血而不壅滯。

5 展望

RA是由CKD發展而來，其患病率隨腎小球濾過率(GFR)的下降而逐步升高，至CKD 5期及透析階段，患者普遍存在貧血問題。因此，及時有效糾正貧血對改善RA患者的生活質量、進一步提高遠期療效具有十分重要的意義。目前rHuEPO是治療RA的主要西藥，臨床療效肯定，已被大量的動物實驗和臨床研究所證實。但rHuEPO存在升高血壓、增加心腦血管患病風險、誘發EPO抵抗等不良反應，且停藥后貧血復發率高。隨著醫學研究的不斷深入，長效EPO、新型鐵劑、HIF-PHI等新藥研發成功并上市，這也許可以為RA的治療提供更加安全有效的選擇。然而，新藥上市時間短、研究樣本少，潛在的副作用還不明確，有待于進一步檢驗其療效及安全性。

中醫學將RA歸屬于“虛勞”范疇，其病機以脾腎氣虛、肝腎陰虛為本，水濕、瘀血、濁毒壅結三焦為標。臨床治療RA的中醫療法包括口服中藥湯劑及中成藥、中藥灌腸、中藥穴位注射、中藥穴位貼敷和中藥熏洗藥浴等。多項研究表明，中醫各療法與西藥相結合治療RA優勢明顯，具有療效穩定、不良反應發生率低等優點。但以上療法也存在一些問題，如中醫古方治療RA的機理尚不明確，單味中藥的作用機制還需大量的數據支撐。因此，需要將臨床應用與藥理研究緊密結合，不斷為RA的治療提供豐富的理論和臨床依據。