肌肉減少癥病因學研究現狀與展望

楊玲 杜娟 劉榮雁 魏雪梅 劉艷群 劉洋貝 黃乙歡 馬勛龍 黃昶荃*

1.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000 2.綿陽市第三人民醫院·四川省精神衛生中心老年醫學科，四川 綿陽 621000

肌肉減少癥(也稱肌少癥或少肌癥)的概念最早是由歐文·羅森伯格提出的，表示年齡相關的骨骼肌質量減少。目前我國普遍采用定義是歐洲老年人肌肉減少癥工作組(EWGSOP)提出的，2019年EWGSOP更新定義，認為肌少癥是一種肌肉衰竭疾病，表現為肌肉力量減弱、骨骼肌質量和數量減少及軀體活動下降，易導致殘疾、低生活質量及早期死亡等不良后果[1]。有研究報道60～70歲老年人中肌少癥的患病率為5%～13%，70及80歲以上可達11%～50%[2]，肌少癥已成為全球關注的健康問題。本文回顧了肌少癥相關文獻，主要對肌少癥的病因學方面研究現狀與進展作一綜述。

1 運動因素

與年齡增長有關的運動缺乏是肌肉減少癥的重要因素。正常骨骼肌功能是運動的基礎，骨骼肌功能狀態與其線粒體相關，骨骼肌有氧運動誘導線粒體產生三磷酸腺苷(ATP)。老化過程中骨骼肌中線粒體活性氧的積累導致組織降解，骨骼肌萎縮，肌肉功能障礙和纖維組織增加[3]。在氧化應激誘導線粒體DNA突變過程中，線粒體呼吸速率和ATP產生量顯著降低[3]。線粒體在細胞凋亡中起主要作用，加速肌肉纖維丟失和骨骼肌萎縮[4]。衰老過程中，老年人日常活動受限，活動耐量減少，機體長期處于低運動狀態。長時間的肌肉廢用性萎縮加速肌肉和軀體機能退化，肌肉力量顯著下降[5]，是導致老年人殘疾和死亡的重要原因之一。廢用期的肌肉功能恢復不足加速老年人的肌肉退化，增加肌少癥風險[6]。2018年發布的循證臨床實踐指南明確建議將運動鍛煉作為肌少癥的主要治療方法[7]。

肌肉功能障礙機制也可能與肌肉纖維質量和類型變化有關。從組織學角度來看，骨骼肌可分為兩種主要的肌肉纖維，即I型和II型。I型肌肉纖維(也稱為慢肌或氧化肌肉纖維)中含有大量的肌紅蛋白和線粒體，主要用于氧化代謝。II型肌肉纖維(也稱為快肌或糖酵解肌肉纖維)，肌紅蛋白和線粒體較少，主要通過糖酵解產生能量。星狀細胞是源自肌肉的干細胞，肌再生過程中可被激活，分化成新的肌肉纖維和星狀細胞。肌肉隨年齡增加的老化損傷過程中，星狀細胞數量及其募集能力下降，引起肌肉纖維數量不平衡減少，其中Ⅱ型纖維比Ⅰ型纖維下降更顯著。在對老年人和年輕人的肌肉活檢研究中，發現老年人中II型肌纖維的數量和大小明顯減少[8]。

2 內分泌因素

內分泌在人體代謝方面發揮重要作用，肌肉分解代謝方面受多種激素調節，年齡相關的激素下降可能導致肌肉萎縮，肌少癥的發生與生長激素減少、性激素缺乏、胰島素及1，25-(OH)2D3等激素水平的變化有關。

2.1 生長激素

衰老過程中生長激素的減少影響肌肉質量。維持肌肉質量涉及調節肌肉生長和萎縮的分子機制，生長激素和類胰島素生長因子1(IGF-1)與軀體骨骼肌蛋白質代謝有關。Saitoh等[9]發現生長激素和IGF-1是肌肉肥大的主要激活因子。IGF-1可正向調節絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B途徑，促進蛋白質合成，并抑制蛋白質分解[9]。老年人中生長激素的脈沖式分泌的頻率和幅度顯著降低，生長激素的總體水平較低。肌生長抑制素是負調控肌肉生長的蛋白質，它在骨骼肌細胞中高度表達并抑制肌肉生長。von Haehling等[10]研究發現抑制肌肉生長抑制素可用于治療肌肉減少癥。Bimagrumab(BYM338)是抗肌生長抑制素受體的抗體，在關于肌少癥患者的臨床試驗的第二階段中，該抗體在增加肌肉質量、力量和步態速度方面顯示出陽性結果[11]。在人體和動物實驗中，發現肌生長抑制素的升高與肌肉質量下降間存在相關性，肌生長抑制素逐漸成為肌少癥的潛在治療靶點。

2.2 性激素

衰老引發的肌肉變化與性激素減少有關。大量研究發現，性激素在衰老過程中下降，肌肉質量和功能逐漸喪失。雄激素是由睪丸和腎上腺分泌的類固醇激素，主要為睪酮，在20～30歲達到高峰，自30歲起，男性睪丸水平每年下降1%，睪丸水平降低與下肢肌肉功能有關[12]。絕經后女性卵巢功能衰退，雌激素水平顯著下降，女性在55歲后肌肉質量下降明顯。Hansen等[13]發現雌激素主要提高骨骼肌對合成代謝刺激的敏感性，維持骨骼肌蛋白含量，增強肌肉質量和強度，并抵抗骨骼肌的退行性變化。目前，補充睪酮已被認為肌少癥有效的藥物治療。

2.3 胰島素

胰島素敏感性隨衰老而下降，可能與體內脂肪和肌肉變化有關。肌肉作為人體最大的糖原儲存位點，在全身新陳代謝中起重要作用。肌肉組織減少會減少糖原儲備，導致體內過多的血糖，高于正常胰島素水平維持血糖穩態，形成胰島素抵抗。晚期糖基化終產物增多，可能會干擾正常的細胞功能甚至死亡，造成骨骼肌質量，強度和功能的喪失，可能導致肌肉減少癥的發展[14-16]。2型糖尿病的特征是胰島素抵抗，研究發現胰島素抵抗可能是不良肌肉健康的預測指標，患有2型糖尿病的老年人出現少肌癥的風險增加[14]。Kalyani等[17]研究了984位糖尿病患者，發現隨著糖化血紅蛋白水平的增加，骨骼肌質量和強度有不同程度的降低。與正常老年人相比，老年糖尿病患者的步態和爬樓梯能力普遍較正常老年人弱，Chiba等[18]研究發現老年糖尿病患者跌倒的可能性是正常老年人的2倍。目前研究發現胰島素代謝水平可改善和維持肌少癥功能，兩者可能存在特異性聯系，可進一步深入研究。

2.4 維生素D

維生素D水平的降低與肌肉力量的減弱有關。維生素D在體內的生物作用形式為1，25-(OH)2D3。維生素 D 參與調節肌肉組織的增殖和分化、鈣磷代謝平衡及能量代謝。由于紫外線照射的減少及維生素D合成和代謝障礙，老年人易出現維生素D缺乏。肌肉力量是保持正常行走的重要組成部分。長時間的低維生素D水平主要引起II型肌肉纖維萎縮，老年人肌肉強度下降和跌倒風險增加[19]。Harvey等[20]研究發現通過補充維生素D降低8%～22%的跌倒風險。另外有研究發現補充維生素D可能增加循環中的IGF-1，血清IGF-1濃度與25-羥基維生素D呈正相關[21]，推測維生素D通過IGF-1途徑調節肌肉重塑，抵抗肌肉功能退化[22-23]。補充維生素D逐漸成為肌少癥的主要治療手段。

3 慢性炎癥

慢性炎癥幾乎是所有已知疾病的潛在致病因素。衰老過程中通常伴隨炎性標志物及其相關因子的增加。不少研究發現促炎因子(如ITL-6、TNF-α及CRP等)水平升高，肌少癥風險增加。在機體未感染狀態下，老年慢性炎癥是慢性發展作用于全身導致組織退化的反應。炎性細胞因子可能拮抗IGF-1的合成代謝作用，降低循環和肌肉IGF-1的水平，蛋白質分解代謝增強，導致肌肉合成代謝障礙[4]。畢安等[24]發現中國少肌癥患者血清中IL-6和TNF-α水平可顯著提高。一項Meta分析顯示，與非肌少癥患者相比，在肌少癥患者血清中相關促炎分子水平明顯升高，特別是高敏感的CRP和IL-6水平[25]。慢性炎癥被證明與肌少癥相關，進一步研究慢性炎癥的作用機制可能為肌少癥防治提供新的策略。

4 營養狀況

4.1 蛋白質

蛋白質的攝入量是維持骨骼肌質量的重要因素，營養攝入不足及低蛋白在老年人中常見。Hai[26]對836名60歲以上的老年人進行了一項研究，發現不良營養狀況與肌肉減少癥相關。在衰老過程中，人體的各種生理功能逐漸惡化，食欲和食物攝入能力下降，人體合成蛋白質的能力下降，骨骼肌中非收縮蛋白(脂黃素和交聯蛋白)的異常蓄積，加速了肌肉質量下降的速度，以上因素作用易致肌肉減少癥發生。Traylor等[27]發現成人飲食中蛋白質的攝入量與體內肌肉蛋白質的質量呈正相關，適當的蛋白質攝入在很大程度上明顯刺激肌肉的合成。建議健康老年人平均每天可攝入1.0～1.2 g/kg的高質量蛋白質(氨基酸含量較高的蛋白質)[27]。膳食蛋白是肌肉合成代謝所必需的，被認為在對抗肌肉減少癥起主要作用，充足的營養支持可能是肌少癥預防和治療的手段之一。

4.2 ω-3多不飽和脂肪酸

大量研究發現ω-3多不飽和脂肪酸對肌肉合成代謝有重要作用[28]。ω-3多不飽和脂肪酸是人體必需營養物質，人體不能自我合成，只能通過飲食攝入。高脂肪魚(如鮭魚和鯖魚)和海鮮中富含ω-3多不飽和脂肪酸。Tessier等[29]研究發現ω-3多不飽和脂肪酸可減輕全身炎癥，在合成代謝刺激(如進食和體育鍛煉)中提高肌肉蛋白合成速率，改善肌肉質量。ω-3多不飽和脂肪酸具有抗炎作用，可成為肌少癥的治療藥物。目前推薦3 g/d劑量有利于改善身體功能、肌肉質量和強度[29]。

5 腸道菌群

肌肉力量減退與腸道菌群的特定變化有關。隨年齡增長，腸道菌群中有害菌群增多而益生菌減少，腸道粘膜萎縮，腸道吸收功能減退，最終影響肌肉質量。Casati等[30]研究發現腸道菌群減少和雙歧桿菌/變形桿菌比率的變化與肌少癥有關。菌群失調可降低膳食蛋白質、短鏈脂肪酸和維生素合成，干擾營養物和膽汁酸的生物轉化等影響骨骼肌合成[30]。益生菌可能通過促進合成代謝對肌肉健康產生有益作用。在小鼠實驗中發現補充益生菌植物乳桿菌TWK10后增加肌肉量和肌肉功能，臨床上可通過補充益生元增加年老體弱人群的肌肉力量和耐力[31-32]。

6 遺傳因素

有證據表明，肌少癥可能受遺傳影響。研究發現遺傳分子水平變化與肌肉老化有關，包括生長分化因子、血管緊張素轉化酶、載脂蛋白和水通道蛋白。一項關于小鼠骨骼肌衰老相關肌動蛋白表達的研究發現，生長分化因子15可能是衰老應激產生的肌動蛋白，可以控制衰老表型[33]。實驗研究發現，在進行運動訓練的野生型小鼠中，骨骼肌中血管緊張素轉換酶2在運動誘導的組織中的表達減弱，這可能說明血管緊張素轉換酶2與肌肉運動相關[34]。對神經肌肉接頭有關的基因的研究中發現，老年人肌肉中載脂蛋白E、合成蛋白α1和水通道蛋白4等分子基因表達會顯著降低[35]，表明上述變化可能與肌肉減少有關。一項大規模全基因關聯研究分析了遺傳變異對步態速度、瘦體重和握力的影響，揭示瘦體重變化和遺傳結構之間潛在的病理生理機制，發現包括HSD17B11(羥基類固醇(17-beta)脫氫酶11)、IRS1(胰島素受體底物1)等基因與瘦體重密切相關。目前有關于肌少癥基因的一部分研究尚不深入且未在廣泛人群中得到證實，遺傳分子及基因可能成為未來肌少癥研究的重點和難點[36]。

7 社會與心理因素

有流行病學研究表明，不良的社會決定因素可能對人類健康產生長期影響，造成多種慢性病的易感性增加，針對性的預防保健對降低疾病死亡率起著重要作用[37]。WHO將健康的社會決定因素定義為人們出生、生活、成長、工作與和老年環境。社會決定因素與肌少癥關系是一個新的研究方向，有一項新的Meta分析詳細分析了肌少癥與社會決定因素相關文獻，其發現有助于為防治肌少癥提供新的依據[38]。

肌肉減少癥還與心理狀況有關，如抑郁、害怕等。與非肌少癥老人相比，有抑郁癥狀的患者發生少肌癥的風險更高。Brooks等[39]在一項關于60歲及以上人群握力水平與抑郁關系的研究中發現，336例(9.8%)報告有抑郁癥狀，握力下降與抑郁呈負相關。害怕跌倒對老年人造成心理負擔，老年人不愿活動，活動耐量下降，增加肌少癥發病風險[40]。心情不佳更不愿活動，造成廢用性肌肉萎縮，肌肉功能或力量降低。以上研究表明不良心理因素和社會環境因素增加肌少癥發病風險，為肌少癥的防治措施提供了新思路，更進一步關聯有待研究。

8 總結及展望

肌少癥是一種隨年齡增加肌肉力量和功能進行性減退的疾病，它是老年人的主要健康問題之一。它主要影響骨骼肌功能，限制老年人日常活動，增加殘疾、跌倒及跌倒后住院、活動障礙和死亡風險，給社會及醫療體系造成巨大負擔。肌少癥的發生與衰老過程中的運動缺乏、生長激素類和性激素分泌減少、維生素D合成和分泌障礙、胰島素抵抗、慢性炎癥影響、營養不足、腸道菌群失調、遺傳因素及不良心理狀況等多種因素相關。其中運動缺乏是肌肉質量和力量喪失的重要原因，鍛煉被認為是肌肉減少癥的首選干預措施。目前對肌少癥的認識主要來自臨床觀察，對發病機制研究尚不深入，臨床上沒有批準用于肌少癥的藥物，營養支持、性激素等藥物在預防和治療肌肉減少癥中作用有待評價。未來研究應集中在肌少癥生物學作用途徑及發現更多相關因素，以期能為肌少癥藥物研發提供更多潛在中介和新的治療靶點。