銀屑病共病的研究進展

陳文娟 彭琛 丁楊峰 史玉玲同濟大學醫學院銀屑病研究所 上海市皮膚病醫院皮膚內科，上海 00443；同濟大學醫學院銀屑病研究所 同濟大學附屬第十人民醫院皮膚性病科，上海 0007

流行病和基礎科學研究使我們逐漸認識到銀屑病不僅是一種皮膚疾病，還是一種重要的系統性疾病，可與多種全身性、代謝性疾病并發。早在1961年Reed等［1］發現，銀屑病性關節炎患者中心臟病包括冠心病、心肌梗死的發病率升高。之后，銀屑病合并其他非皮膚疾病的情況逐漸明確，除了皮膚癥狀外，中重度銀屑病患者合并其他相關疾病，如代謝綜合征、心血管疾病（如動脈高壓、冠狀動脈疾病、心肌梗死和中風）等是增加銀屑病死亡率的重要因素，目前通常稱為銀屑病共病（comorbidity）［2］。而銀屑病性關節炎是否應歸為銀屑病的皮膚外表現或銀屑病的獨立亞型還是銀屑病的合并癥仍存在爭議。本文分別對各銀屑病共病及其可能機制進行相關論述。

一、銀屑病共病

1.心血管疾病：Reed等［1］1961年提出，銀屑病和動脈粥樣硬化、冠脈血管疾病之間的關系，隨后多項觀察性研究和系統分析發現［3-5］，銀屑病患者心血管疾病的發生率與其銀屑病疾病嚴重程度存在劑量效應關系。Gelfand等［6］分析英國1987—2002年間的全科醫學數據庫顯示，中重度銀屑病患者的心肌梗死風險較輕度銀屑病顯著升高。Picard等［7］通過病例對照研究發現，冠狀動脈疾病患者中銀屑病的發病率是對照組的2倍。我國的一項研究［8］顯示，武漢銀屑病患者心肌梗死的發病率高于健康對照組，心肌梗死及心血管危險因素（如糖尿病、高血壓、高血脂和抽煙等）與銀屑病相關。

盡管亦有研究［9-10］指出，銀屑病和心血管疾病的發生無明顯關聯，但多數的研究采用不同統計方法、不同程度驗證了銀屑病是心血管疾病發生的獨立危險因素。心血管危險因素包括肥胖、吸煙、血脂、高血壓、年齡、冠狀動脈粥樣硬化家族史、糖尿病、胰島素抵抗、高同形半胱氨酸血癥等，這些疾病在重度銀屑病患者發病率更高。銀屑病與心血管疾病可能存在共同的炎癥通路，炎癥細胞（Th1、Th17）和促炎因子如白細胞介素17（IL-17）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應蛋白、血管內皮生長因子等，可導致銀屑病皮損的發生和動脈粥樣斑塊的產生［11］。

高血壓是公認的心血管危險因素，高血壓在銀屑病患者中的發病率升高［12］，與體質指數（BMI）或其他危險因素無關，且常期高血壓狀態及長期使用β受體阻斷劑治療可增加患銀屑病風險［13-14］。Daudén等［15］發現，銀屑病患者中高血壓的發病率從8.9%～44.4%（60%為老年人），此外，銀屑病或嚴重銀屑病患者更容易發生嚴重高血壓及難以控制的血壓；嚴重銀屑病合并高血壓可加重心血管疾病風險。可能的病因學聯系包括腎素-血管緊張素系統失調、內皮素1水平上調、氧化應激增加等，氧化應激可能損害內皮細胞的血管擴張機制［16］。此外，銀屑病治療藥物（如環孢素、非甾體類抗炎藥等）可能導致高血壓的發生，銀屑病的潛在心理負擔導致運動減少也可能促進高血壓的進展［12］。

2.糖尿病：銀屑病患者患糖尿病的風險增加，這種風險隨疾病嚴重程度、并發癥及合并藥物而改變［17］，胰島素抵抗和糖尿病并發癥的可能性隨銀屑病嚴重程度的增加而增加，與治療模式或體表面積的影響有關，而與傳統的危險因素（如BMI）無關［18］。L?nnberg等［19］針對丹麥雙胞胎人群的橫斷面研究發現，銀屑病與2型糖尿病的發生存在顯著相關性，但不存在明確的遺傳易感性。合并銀屑病的糖尿病患者似乎比未合并的患者更需要藥物管理，更易發生累及微血管和大血管等糖尿病并發癥［20］。Gyldenl?ve等［21］發現銀屑病患者中胰島素抵抗的發病率升高。可能的機制是，銀屑病系統炎癥環境（如TNF-α、IL-1、IL-17等）或銀屑病與糖尿病共同的炎癥環境導致胰島素抵抗進而誘發糖尿病。此外，與代謝綜合征和銀屑病相關的長期高水平的游離脂肪酸可能導致脂肪細胞功能紊亂并抑制胰島素分泌，通過內質網應激反應誘導胰島β細胞的凋亡，導致2型糖尿病的發生［22］。

3.肥胖：瑞士一項關于肥胖與銀屑病關系的研究納入159 200個體，隨訪10年發現，女性銀屑病患者中肥胖的發生率升高［23］。還有研究發現，重度銀屑病中肥胖的發生率高于輕度銀屑病［24］，35歲以下的患者比65歲以上的患者更易肥胖［25］。一項納入878人、7個隨機臨床對照實驗的系統綜述和Meta分析［26］發現，接受減肥干預的患者銀屑病面積和嚴重程度評分低于對照組。以上研究提示，肥胖是銀屑病的一種獨立危險因素，可以加重銀屑病，同時減肥干預可以減輕肥胖銀屑病患者的疾病嚴重程度。

銀屑病與肥胖的關聯可能與脂肪組織及其分泌的炎癥因子相關。研究發現［27-28］，白色脂肪組織不僅是鈍性能量儲存組織，還是一種重要的內分泌器官，其分泌廣泛的可溶性介質（IL-6、TNF-α、脂聯素、瘦素、抵抗素、內脂素等）參與免疫、炎癥、代謝和食欲調節等。L?nnberg等［19］發現，銀屑病和肥胖可能存在共同的遺傳背景。

4.血脂代謝異常：重度銀屑病與輕度銀屑病比較，發生血脂異常的概率更高，提示脂質紊亂可能是一種進展期銀屑病的危險因素［18］。研究發現［29］，銀屑病嚴重程度評分與高密度脂蛋白膽固醇外流能力呈負相關，高密度脂蛋白膽固醇外流能力與銀屑病患者冠狀動脈疾病負擔直接相關［29］。膽固醇外流能力逐漸被認為是心血管事件的預測因子之一，因此監測銀屑病患者高密度脂蛋白膽固醇外流能力具有重要意義。

5.代謝綜合征：代謝綜合征是一組基于高血壓、胰島素抵抗、超重/肥胖、脂代謝異常、非酒精性脂肪肝［30］等多種表現的綜合征，通常增加心血管危險因素如凝血增加傾向、微量蛋白尿、高尿酸血癥、血液中的炎癥標志物增加（如C反應蛋白或IL-6）等的風險［31］。許多研究發現，代謝綜合征和它的獨立疾病在成人及早發銀屑病人群中的發病更高［32］。我國銀屑病住院患者中代謝綜合癥的發病率（約14.3%）顯著高于正常人群（約10%）［33］。

銀屑病和代謝綜合征的遺傳易感性和炎癥通路的重疊是二者之間潛在的生物學關聯，多效基因位點（PSORS2-4、CDKAL 1、ApoE4）與銀屑病患者中代謝綜合征的發病率增加有關，此外，慢性系統性炎癥通路（Th1和Th17細胞誘導TNF-α、IL-17等細胞因子的產生）不僅促進表皮細胞增殖，還能拮抗胰島素信號通路，改變脂肪細胞因子的表達，從而介導胰島素抵抗和肥胖。

6.慢性腎臟疾病：中重度銀屑病可能是慢性腎功能不全和終末期腎病的獨立危險因素之一，慢性腎臟疾病的發病率隨銀屑病疾病嚴重程度的增加而呈上升趨勢［34］。Yang等［35］發現，與年齡、性別配對的健康對照相比，重度銀屑病患者更容易出現腎衰竭，銀屑病患者中微量蛋白尿的發生率更高。Wan等［36］發現，中重度銀屑病慢性腎臟疾病的風險升高，而在輕度銀屑病（累及面積小于2%的體表面積）患者中未發現關聯。銀屑病患者痛風的發病率升高，痛風也是慢性腎功能不全和終末期腎病的危險因素［37］。因此，在中重度銀屑病患者中應密切監測腎功能不全的相關指標，此外，中重度銀屑病患者應用腎毒性藥物如環孢素等時應當權衡風險與療效［38］。

7.惡性腫瘤：銀屑病是一種免疫相關疾病，一些研究［39-40］發現，銀屑病可能和淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤）、一些皮膚癌的風險增加有關。也有研究稱，未發現早發銀屑病患者中淋巴瘤的風險較健康對照組增加［41］，銀屑病患者黑素瘤的風險存在爭議［40］。

8.自身免疫性疾病：Wu等［42］發現，銀屑病發生一些自身免疫性疾病如炎癥性腸病、類風濕性關節炎、干燥綜合征、系統性硬化癥、白癜風、慢性蕁麻疹、系統性紅斑狼瘡、巨細胞動脈炎、艾迪生病、肺纖維化、慢性腎小球腎炎等的風險較健康對照增加。對于關節病型銀屑病，一些自身免疫性疾病的風險更高。此外，銀屑病合并自身免疫性肝病、橋本氏甲狀腺炎［43］、葡萄膜炎［44］也有報道。銀屑病患者中克羅恩病和潰瘍性結腸炎的發病率是普通人群的3.8～7.5倍［45］，這3種疾病的個體易感基因都位于16號染色體的相似區域，有共同的基因背景和炎癥通路，銀屑病可能與炎癥性腸病特別是克羅恩病的發病有關，而與潰瘍性結腸炎的相關性無統計學意義［46］。

9.精神、情緒障礙：銀屑病對患者的身體、情緒等相關生活質量有重要影響，使患者有發展為情緒障礙的傾向。常見的心理共病包括適應障礙、焦慮癥（特別是社交恐懼癥、一般性焦慮癥）、抑郁和軀體形式綜合征、抑郁癥、失去興趣和成癮性疾病（尤其是酒精濫用或成癮）。中重度銀屑病患者比健康人更容易出現程度不等的偏頭痛、焦慮綜合癥及社會適應能力受損等癥狀［47］。研究發現［48］，一些促炎因子如IL-1、TNF-α、IFN-γ等可致銀屑病發病，同時也在抑郁癥中作為神經遞質發揮重要作用。嚴重的心理共病需要相應的心理及藥物干預。生物制劑治療銀屑病后抑郁癥發病率低于傳統方法治療［49］。

10.其他疾病：越來越多的研究發現，銀屑病患者的牙周炎發病率升高［50］，尼古丁、酒精依賴及阻塞性睡眠呼吸暫停［51］、慢性阻塞性肺病［52］、骨質疏松［53］、帕金森病、乳糜瀉、勃起功能障礙［54］等與銀屑病也存在相關性。

二、銀屑病與共病的病因學聯系

共同的遺傳背景、炎癥通路及環境因素等是銀屑病患者共病發病率升高的可能機制。一方面，銀屑病患者容易有煙癮、酗酒及心理負擔，這些是心血管疾病、代謝性疾病的致病因素；另一方面，嚴重銀屑病患者皮膚及血液中異常活化的T細胞、中性粒細胞及炎癥因子等升高，也可導致血管動脈斑塊形成、脂肪組織炎癥改變及特異性的組織、器官損傷。一些共病間也存在相互聯系，如高血壓、肥胖、糖尿病是冠心病、心肌梗死等的危險因素，而肥胖同時又是糖尿病、非酒精性脂肪肝的危險因素，系統炎癥狀態可能解釋這些疾病之間的相互關聯，但其具體機制尚不明確。

三、銀屑病與共病的藥物治療

銀屑病易復發的特性導致其系統用藥的持續性，中重度銀屑病患者長期服用環孢素、阿維A、非甾體類抗炎藥等，可通過影響血壓、血脂代謝等而增加心血管疾病風險。一方面，系統用藥增加銀屑病共病發生的概率，阿維A、甲氨蝶呤等通過影響肝臟代謝而增加非酒精性脂肪肝、肝纖維化等風險，環孢素的長期應用可增加腎臟毒性的風險。另一方面，積極控制高血壓、糖尿病、肥胖及銀屑病的治療又可減輕銀屑病共病的風險。生物制劑治療銀屑病起效較快，對銀屑病共病也有一定影響，研究發現，TNF抑制劑治療銀屑病可減輕銀屑病患者心血管不良事件、高血壓的風險［55］，而IL-17抑制劑可誘發銀屑病患者發生炎癥性腸病［56］。一些治療銀屑病共病的藥物對銀屑病也可能具有正反面的作用，如β受體阻滯劑治療高血壓可能加重銀屑病，而利拉魯肽治療2型糖尿病時可改善銀屑病患者的皮膚損傷［57］。

患銀屑病共病時可影響銀屑病的藥物治療。超重可能干擾依據體重調整劑量的藥物治療，而肥胖往往與特定的狀態如代謝綜合征、脂肪肝這些可能增加藥物不良反應等因素相關，可能增加銀屑病患者的心血管危險［23］。銀屑病患者有肝腎相關疾病時，藥物與劑量的選擇需謹慎，避免加重肝腎負擔。

四、總結

銀屑病是一種系統炎癥/免疫介導疾病，盡早發現與治療其共病對銀屑病及共病的預后有益。對銀屑病患者應定期全面評估，及時發現銀屑病共病，適時轉診或進行多學科的合作治療。在銀屑病系統治療中密切監測藥物不良反應，減少因為藥物引起的共病，密切隨訪。醫生應該加強對銀屑病患者的健康教育，增加銀屑病患者對相關共病的認識。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突