慢性萎縮性胃炎中醫證型與客觀化指標相關性研究進展

楊紫文 屠慶祝

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是指多種病因引起的以胃黏膜固有層腺體萎縮為特征的慢性炎癥，是一種常見的消化系統疾病，本病病程較長，易反復發作，纏綿難愈，影響患者的生活質量。本病屬于中醫學“胃脘痛”“痞滿”等病范疇，辨證論治CAG取得了較好的療效。中醫證候客觀化研究一直是中醫研究領域中的熱點和焦點。近15年來，應用現代科學技術和方法對CAG的中醫證型進行客觀化研究已日趨深入，各證型與客觀化指標存在著一定相關性，現綜述如下

1 CAG中醫證型與幽門螺桿菌(H.pylori，Hp)感染的相關性研究

李莉等[1]研究表明，Hp感染順序為：脾胃濕熱證(72.9%)>肝胃郁熱證(61.0%)>脾胃虛弱證(57.0%)>肝胃氣滯證(50.8%)>胃絡瘀血證(42.1%)>胃陰不足證(37.8%)。艾春花等[2]研究發現，脾胃濕熱證、脾胃氣虛證、胃陰不足證中Hp感染陽性者分別為25例、21例、5例，脾胃濕熱證Hp檢出率(69.4%)較脾胃氣虛證(39.6%)、胃陰不足證(31.3%)顯著增高。宗湘裕等[3]研究顯示Hp感染率最高的證型為脾胃濕熱證(67%)，最低為胃陰不足證(38%)，以上研究表明，Hp感染與中醫各證型存在一定聯系，其中與脾胃濕熱證關系最密切。究其原因，研究人員認為因外邪侵襲、飲食不調等使脾胃運化受損，濕熱內生，利于Hp的定植與繁衍，而Hp感染后造成黏膜損傷又加重了“濕熱證”。但也有研究認為CAG的中醫證型與Hp感染沒有明顯關系[4]，研究者認為這與慢性胃炎患者大多進行了根除Hp治療有關。Hp感染是慢性胃炎的主要病因，可以促使胃黏膜由萎縮轉向癌前病變，明確CAG中醫證型與Hp感染的關系可以為中醫證型辨證提供依據。

2 CAG中醫證型與胃鏡下黏膜的相關性研究

除單純慢性萎縮性胃炎外，慢性胃炎患者胃鏡下還常診斷為慢性萎縮性胃炎伴糜爛，慢性萎縮性胃炎伴出血、慢性萎縮性胃炎伴膽汁反流[5]。施文杰等[6]通過對86例CAG患者進行胃鏡檢查，發現各證型伴隨病變(糜爛或出血點或膽汁反流)分布不同(P<0.05)。伴膽汁反流肝胃不和證占比最高(P<0.01)，脾胃濕熱證伴糜爛比例與其他證型比較有顯著差異(P<0.01)。艾春花等[2]發現胃鏡下診斷為單純慢性萎縮性胃炎的患者中醫辨證多為脾胃虛弱證，伴糜爛及膽汁反流均多見于脾胃濕熱證，伴黏膜內出血以胃絡瘀血證為主。陶秀良等[7]研究表明CAG肝胃不和證患者伴膽汁反流較其他證型顯著增高(P<0.05)，CAG胃絡瘀血證患者黏膜下出血顯著高于其他證型(P<0.01)。根據《內經》“有諸內必形諸外”，胃黏膜象可以為CAG中醫辨證分型提供胃鏡檢查依據。綜上筆者推測：胃鏡下胃黏膜象對于中醫辨證分型有參考意義，如：伴糜爛多與脾胃濕熱證有關，濕熱之邪滯于脾胃導致胃膜肉腐，進而產生糜爛；伴膽汁反流可能與肝胃不和證關系密切，肝膽互為表里，肝氣郁結或肝氣上逆，膽汁疏泄失利，逆流入胃；伴出血點可以作為胃絡瘀阻證診斷評分的客觀指標。

3 CAG中醫證型與焦慮抑郁的相關性研究

劉賡等[8]進行了此相關性研究，發現與其他證型相比，肝胃不和證和脾虛氣滯證的CAG患者焦慮積分顯著增高，且差異有統計學意義(P<0.05)。沈晨等[9]通過對200例慢性胃炎(CAG 72例，慢性非萎縮性胃炎128例)研究發現，慢性胃炎患者較正常人存在明顯的焦慮、抑郁狀態，其中肝胃不和型的焦慮、抑郁評分與其他證型比較有顯著差異(P<0.05)。從研究結果來看，CAG伴焦慮、抑郁狀態病位多在肝、胃、脾。筆者查閱文獻，關于CAG中醫證型與焦慮、抑郁相關性的研究較少，今后可作進一步研究，且患者的癥狀描述具有一定的主觀性，可能會影響證候的判斷。

4 CAG中醫證型與胃腸激素的相關性研究

胃腸激素是調節胃腸功能的重要物質之一，如胃泌素(gastria，GAS)、胃動素 (motilin，MTL)、生長抑素(somatostatin，SS)等，某些胃腸激素的異常表達影響胃腸道的功能作用，與胃腸疾病的發生密切有關[10]。張建強等[11]研究顯示：CAG脾胃濕熱證GAS水平最高，脾胃虛弱證次之，健康組最低。兩種證型SS顯著低于健康組，兩種證型間SS水平相近，可能與脾胃功能虛弱者，易助生濕熱，兩種證型存在因果關系有關，研究表明中醫證型的內在差異可以體現在胃腸激素的表達上。楊國紅等[12]對GAS、SS、MTL進行研究，結果顯示：慢性萎縮性胃炎Hp(+)組GAS、MLT水平均高于陰性組及健康對照組，SS與之相反(P<0.05)。與胃陰不足證比較，肝胃氣滯證GAS明顯增高，原因可能為肝胃不和證多伴有膽汁反流，膽汁入胃后可刺激胃黏膜，加重炎癥，使GAS的分泌增加。SS明顯降低(P<0.05)，主要是由于肝胃氣滯證膽汁反流入胃，胃內pH值較胃陰不足證高，使SS的分泌減少。提示Hp感染后影響胃黏膜GAS、MTL、SS水平表達，中醫證型與胃腸激素表達有一定關系。

5 CAG中醫證型與炎癥介質的相關性研究

楊幼新等[13]研究認為表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、轉化生長因子(transforming growth factor-alpha，TGF-α)可能是CAG血瘀熱毒型、陰虛有熱型、氣陰兩虛證發生的機制之一。研究顯示：與氣陰兩虛證比較，血瘀熱毒型、陰虛有熱型EGF、TGF-α表達均明顯增高，EGFR表達明顯降低(P<0.05)。林一帆等[14]將68例脾虛血瘀型CAG和/或伴有異型增生及腸化生的患者隨機分為兩組，對照組服用甲硝唑與葉酸，實驗組服用甲硝唑、葉酸與加味四君子湯進行治療，然后采用ABC免疫組化法檢測兩組治療前后環氧合酶2的表達，結果顯示：與對照組相比，實驗組病理逆轉更優，且環氧合酶2減弱更明顯(P<0.01)。說明健脾化瘀法可以逆轉脾虛血瘀型慢性萎縮性胃炎和/或伴有癌前病變患者的病理結果，降低環氧合酶2蛋白表達，因此認為脾虛血瘀與炎癥反應也有聯系。劉福生等[15]探討磷酸化表皮生長因子受體(phosphorylated epidermal growth factor receptor, pEGFR)、ACAP4(屬于AZAP家族蛋白成員，還被稱為ASAP3，Arf GAP with SH3 domain,ankyrin repeat and PH domain 3，是一個含有BAR結構域、PH結構域、Arf GAP結構域、ANK重復序列的多結構域蛋白)及ADP核糖基化因子6(ADP-ribosylation factor 6,ARF6)在CAG患者中醫證型間的變化規律，發現不同中醫證型 pEGFR、ACAP4及ARF6含量不同，脾虛血瘀證患者胃黏膜中 pEGFR、ACAP4及ARF6含量高，而脾胃濕熱證較低。可見炎癥介質與中醫證型有復雜的、多樣的聯系。但是這些炎癥介質對CAG中醫證型客觀化診斷的參考意義的多少尚不確定，需要擴大樣本量和進行重復性強的研究對其實質和規律進行探索。

6 CAG中醫證型與p53(protein 53)的相關性研究

p53是一種抑癌基因，p53的過表達與胃腸惡性腫瘤的進展相關，有研究指出，p53蛋白異常表達的逐漸增強導致了細胞分裂抑制的失敗，說明p53陽性表達與癌前病變程度呈正相關[16]。馬艷君等[17]發現胃陰不足證p53陽性率最高(62.5%)，脾虛氣滯證次之(54.5%)，脾胃濕熱證最低(32.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。因此認為CAG不同證型與p53表達有一定關聯，檢測p53的表達可作為中醫辨證分型、診斷、治療的客觀指標之一。張冬英等[18]研究表明，p53陽性表達率在CAG伴異型增生各中醫證型中分布為：胃絡瘀血證(70.4%)>胃陰不足證(59.0%)>脾胃虛弱證(53.8%)>脾胃濕熱證(31.2%)>肝胃不和證(13.6%)(P<0.05)。朱日等[19]研究發現，肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾氣虛弱證CAG伴腸化的p53陽性數分別為22例、47例、41例，肝胃不和證p53表達率(59.42%)較脾胃濕熱證(47.96%)、脾氣虛弱證(41.5%)顯著增高。中醫學認為本病初起以實證為主，臨床證型多為肝胃不和證、脾胃濕熱證，日久損傷正氣，辨證多為脾胃氣虛證、胃陰虧虛證，后期久病入絡，脈絡瘀阻，證型以胃絡瘀血證為主。綜上，p53陽性率反映了疾病由輕到重的漸進過程。說明CAG中醫辨證分型有一定的分子生物學基礎，p53可以作為中醫臨床分型、合理用藥的客觀指標之一。

7 CAG中醫證型與血液流變學的相關性研究

侯冬梅等[20]檢測81例CAG患者的全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積、纖維蛋白原、血小板聚集率，發現CAG患者的血液流變學與正常健康人比較有異常，且不同證型之間存在一些差異。胃陰不足證有明顯的血瘀證，肝胃不和證血瘀最輕，這可能與肝胃不和證位于胃病的早期，正氣未虛，胃黏膜損傷較輕有關。劉萬義等[21]對153例CAG患者進行了血液流變學檢測，結果發現153例CAG患者血液大多處于高凝狀態，脾虛胃熱證相對較輕，氣滯血瘀證相對較重。現代醫學臨床研究表明，CAG存在明顯的血液流變學異常，且有研究認為血瘀程度越重，萎縮程度越重[22]。中醫學者關于本病中醫證型與血液流變學的相關性的研究較少且研究時間多在20世紀90年代，研究人員應運用現代先進的檢測技術作進一步研究，充分發揮中醫中藥的優勢來改善血流供應，促進黏膜的逆轉恢復。

8 CAG中醫證型與胃腸道消化吸收功能的相關性研究

脾主運化、胃主受納，脾胃功能異常將影響胃腸道物質的消化、吸收和代謝。馮玉彥等[23]研究表明，與正常人相比，CAG患者存在胃排空功能障礙(P<0.05)。其余4型餐后4小時胃排空率比脾胃虛弱證顯著增高(P<0.01)，說明脾胃虛弱的患者胃排空延遲最嚴重，這多于脾胃的運化功能有關。王亮等[24]運用核磁共振氫譜(H-nuclear magnetic resonance ，H-NMR)定量檢測28例脾胃濕熱證CAG患者，17例脾胃虛寒證CAG患者和40例健康志愿者的血漿代謝物含量，結果顯示：與脾胃濕熱證比較，脾胃虛寒證中纈氨酸、乳果糖水平降低，異丁酸、甲酸、肌肽含量升高，說明兩種證型在血漿代謝物方面存在著不同。

9 CAG中醫證型與細胞增殖基因的相關性研究

孫良華等[25]研究中醫證型與增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的相關性，結果顯示：肝胃不和證PCNA的表達水平明顯高于脾胃虛弱證、脾虛氣滯證、胃陰不足證(P<0.01),提示肝胃不和證細胞增殖活躍。徐珊等[26]把大鼠作為實驗對象，實驗表明脾虛、肝郁及濕熱型CAG胃黏膜中細胞增殖相關基因調控蛋白表達不同，脾虛型胃黏膜PCNA、EGFR及c-myc蛋白表達增強最明顯。PCNA能夠反映細胞增殖的速度，PCNA表達水平越高，CAG發生癌變幾率越大，對于研究中發現PCNA表達水平高的中醫證型應予以重視，及時干預治療。

10 CAG中醫證型與X線造影的相關性研究

羅宏超等[27]運用低張氣鋇雙重造影技術檢測虛寒證、郁熱證、瘀血證CAG患者的影像學表現。結果顯示：X線診斷輕度CAG與虛寒證的符合率高，X線診斷中度CAG與郁熱證的符合率高，X線診斷重度CAG樣本數少，無統計學意義，這說明是X線診斷分型與中醫辨證分型是不完全一致的。

11 CAG中醫證型與細胞核DNA含量的相關性研究

張冬英等[28]分析146例CAG伴異型增生患者(肝胃不和證22例、脾胃濕熱證32例、脾胃虛弱證26例、胃陰不足證39例、胃絡瘀血證27例)的細胞核DNA含量，各證型DNA含量有顯著差異(P<0.05)。隨著病程進展，疾病由實轉虛，細胞核DNA含量逐漸升高。該研究從分子生物學的角度證明了中醫的辨證分型不是粗略、主觀的體系和方法，而是一種客觀、量化指標的投射。

12 結語

隨著現代科學技術的進步，對CAG中醫證型的研究不斷增多，使醫師能更科學、更全面地認識CAG的病因、病機、臨床表現，更客觀地指導臨床辨證，但研究中也存在一些值得思考的問題：(1)缺乏統一的CAG中醫辨證分型：各研究人員制定的中醫辨證標準不一，導致相關文獻之間缺乏可比性。(2)樣本數量過少：研究結果中常有因某一證型研究樣本數量過少而缺乏統計學意義，造成醫療資源和時間的浪費。(3)研究對象的選擇：臨床上慢性萎縮性胃炎的患者病情復雜，常患有其他系統疾病，采用病證結合的動物模型作為研究對象是否真正反映臨床患者證型的內在變化仍需要進一步研究，實驗結果的可信度差。(4)缺乏動態觀察：疾病發展往往是一個動態演變的過程，中醫證候復雜多變，對證型和客觀化指標的研究缺乏追蹤研究。(5)研究深度不夠：某些相關性研究過少，未進一步深度開展證型的相關性研究。所以筆者建議研究人員應制定規范統一的中醫辨證標準，開展大樣本、多中心的臨床研究，規范科研設計，加強動態和綜合研究，進而更深入地探討慢性萎縮性胃炎中醫證型的本質及規律，建立一種比較完善的辨證方法乃至新的辨證體系，為中西醫結合治療慢性萎縮性胃炎奠定基礎。