特發性炎癥性肌病患者運動康復訓練研究進展

劉苑菲，張歡

特發性炎癥性肌病(Idiopathic Inflammatory Myopathy，IIM)是一組以骨骼肌非化膿性炎癥為特征的自身免疫性疾病，主要包括多發性肌炎、皮肌炎和散發性包涵體肌炎等多種亞型[1]。主要臨床表現為肌肉力量和耐力降低、肌痛、疲勞，進而導致肌肉萎縮，引起不同程度的功能障礙[2-3]。由于嚴重的骨骼肌無力和肌肉萎縮，IIM患者的日常生活能力降低、生活質量低下[4]。目前關于IIM的治療以糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射人血免疫球蛋白等藥物治療為主[5]。盡管這些藥物治療最初都有良好的效果，但由于長期用藥的不良反應，加上患者肌肉功能的進行性減退、合并心肺臟器受累等因素，大多數患者身體活動不足，繼而發展為持續性殘疾，嚴重影響生活質量[6-7]。基于健康人群劇烈運動后肌肉組織有炎癥跡象的研究以及擔心IIM患者疾病惡化，早期研究不鼓勵IIM患者進行運動鍛煉[8-9]。但近年許多研究表明，對IIM患者進行運動康復訓練，訓練后未發現肌肉損傷的組織學證據或反映疾病活動度的血清肌酸激酶水平的變化[10-12]。因此，運動康復訓練作為IIM患者非藥物治療里的重要方式之一，逐漸成為研究的熱點。本文對IIM患者運動康復訓練的研究進展進行綜述。

1 運動康復訓練的益處

運動康復訓練是一種恢復患者運動功能的訓練方法。諸多研究表明，運動康復訓練具有增加肌肉力量、修復肌肉損傷、提高有氧能力，以及改善健康狀況等多方面的益處[13-18]。運動能夠促進提高神經肌肉的適應性、增加肌肉纖維橫截面積、促進肌肉纖維的合成代謝反應[13]，因而有助于恢復肌肉力量，延緩因疾病而造成的肌肉力量損失[14]。在加強血流限制的阻力訓練中，研究發現，運動訓練能夠引起肌衛星細胞含量的大幅度增加，這可以提高訓練肌肉的再生潛力，對受損肌肉的修復具有一定作用[15-16]。同時，以有氧運動為主的訓練可以使與有氧代謝和肌肉蛋白合成的相關基因表達上調，有助于提高機體的有氧能力，表現為最大攝氧量(VO2max)得到提高[17]。此外，有氧能力的提高也會影響心血管的適應性，對預防心肺臟器受累的并發癥有一定益處[18]。對于IIM患者，運動康復訓練不僅具有上述的潛在作用，還對降低疾病活動度、減少藥物不良反應有一定益處。研究表明，運動可以增加體內的抗炎細胞因子、減少促炎細胞因子，使炎癥、纖維化相關的基因表達下調，直接發揮抗炎作用；或通過提高最大攝氧量，激活迷走神經產生抗炎活性，間接降低疾病活動度[13-14]。由于IIM患者長期服用糖皮質激素治療，容易發生代謝綜合征和胰島素抵抗[19]。運動訓練可以增加胰島素非依賴性途徑中葡萄糖轉運蛋白-4移位，導致骨骼肌葡萄糖攝取增加，從而減少胰島素抵抗，提高β細胞功能，降低與糖皮質激素相關的不良反應的風險[20]。

2 運動康復訓練的安全性

運動康復訓練的安全性是首先需要解決的問題，諸多研究者對處于急性期和穩定期的IIM患者分別進行了研究。Wallace等[11]對17例穩定期IIM患者進行為期12周、每周3次的有氧訓練，發現患者未發生血清肌酸激酶水平改變和疼痛、疲乏的情況。Munters等[14]對21例穩定期PM/DM(Polymyositis/Dermatomyositis，多發性肌炎或皮肌炎)患者進行12周的耐力訓練，通過比較運動前后的肌炎損害指數(Myositis Damage Index，MDI)以及國際肌炎評估和臨床研究組6項核心標準，得出干預組患者的疾病活動度有所下降，并且一年后隨訪發現患者的服藥劑量只有輕微改變[13]。Arnardottir等[21]對7例穩定期IIM患者進行12周、每周5次的抗阻訓練，訓練后患者的肌肉活檢結果沒有肌肉炎癥增加以及細胞因子和黏附分子表達的跡象，血清肌酸激酶無變化，內皮細胞標志物EN-4陽性的區域明顯減少。這表明運動康復訓練對于穩定期患者來說具有安全性。而另一方面，Alexanderson等[10]對11例急性期PM/DM患者進行阻力訓練，通過血清肌酸激酶水平，肌肉活檢、磁共振成像等途徑，證明沒有炎癥加重的跡象，只有2例患者分別由于疲勞和疼痛加劇而降低運動頻率。此后一項隨機對照研究中，Alexanderson等[22]對19例急性期PM/DM患者隨訪2年，結果表明血清肌酸激酶水平和肌肉活檢均未顯示炎癥增加的跡象，除了在運動剛開始時以及增加運動負荷后出現短期的肌肉酸痛外，其他時間患者沒有不適癥狀的主訴。Varjú等[23]將10例急性發作2～3周后的PM/DM患者和11例穩定期患者形成對照，在持續3周、每周5 d的力量訓練后，干預組患者均沒有出現肌肉功能降低和疾病復發，這提示在IIM急性發作后的2～3周即開始運動康復訓練是安全的。Tiffreau等[24]對21例近期持續復發的PM患者進行4周的綜合訓練，發現干預組的血清肌酸激酶和C反應蛋白水平與對照組無統計學差異。上述研究表明，運動康復訓練沒有使急性期IIM患者的癥狀加重以及疾病活動度增強，其對大多數急性期IIM患者具有安全性，僅在個別研究中報告了個別病例運動后疼痛、疲勞的情況[10，22]。

3 運動康復訓練內容及其效果

近年來，對IIM患者進行運動康復訓練的形式多種多樣，包括有氧、力量、耐力等方面的訓練，訓練時間為3～12周，一些研究者延長隨訪時間至1年或2年后[13，22]。不同研究對IIM患者運動康復訓練效果的評價指標不盡相同。

3.1有氧運動 有氧運動指的是在氧氣充分供應的情況下進行的體育鍛煉，研究中以原地自行車運動和在跑步機上慢跑為主。Wallace等[11]對17例IIM患者進行12周、每周3次、每次30 min的蹬自行車運動，初始運動強度為60%最大心率，以后每4周增加10%，訓練后發現患者的VO2max提高了17.4%。Oliveira等[19]對6例DM和1例PM患者進行12周、每周2次、每次30～50 min的跑步機上快走訓練，目標心率與通氣無氧閾(VAT)和呼吸代償點(RCP)有關，訓練后患者的VO2max、到達RCP和VAT時間分別較基線提高了13.3%、17.6%和25%，表明運動能顯著提高患者的有氧能力。該研究尚比較了訓練前后反映β細胞功能的參數，發現有氧運動能夠提高β細胞功能，減少胰島素抵抗，改善機體代謝狀況。由此可見，IIM患者通過有氧訓練可以提高機體對氧的利用能力，延長有氧代謝供能的時間，也有助于改善心肺功能，降低心血管疾病的風險[18]。

3.2力量訓練 力量訓練旨在通過一定的運動強度與重復次數，來增加肌肉圍度、提高肌肉力量，主要包括等張肌力訓練以及逐漸遞增負荷的抗阻運動[25]。Varjú等[23]對21例PM/DM患者進行3周、每周5次、每次40～60 min的屈伸和等張肌力訓練，重復次數為個人最大重復極限的65%～70%，訓練前后使用測功機和束帶測量肌肉力量，發現患者的近端和遠端肌力有不同程度的改善，殘疾測試結果有顯著提高。J?rgensen等[26]對22例IIM患者的隨機對照研究中，運動組患者進行12周、每周2次的血流受限阻力訓練，使用100 cm寬的充氣袖帶限制下肢肌肉的血液供應(袖帶壓力保持在110 mmHg)，再進行下肢的屈伸和抬高運動，而對照組未進行訓練，結果顯示，與對照組相比，運動組患者的包涵體肌炎功能評定量表得分更高，提示力量訓練能夠緩解因疾病而造成的肌肉力量損失。這些研究表明，力量訓練主要提高了IIM患者的肌肉力量，減少殘疾和功能障礙的發生。

3.3耐力訓練 耐力訓練通常結合多種訓練模式，持續較長時間，以此提高肌肉的抗疲勞能力和恢復能力。Munters等[13]對9例PM和12例DM患者進行的隨機雙盲實驗中，運動組患者進行12周的耐力訓練(每次運動1 h，每周3次，包括30 min踏車，運動強度從50%VO2max開始，在1周內逐漸增加至70%VO2max；20 min肌肉耐力訓練，伸膝肌在30%～40%最大力量下進行)；而對照組不改變他們的運動和體力活動水平，結果顯示，運動組的日常生活活動能力(ADL)、肌力、VO2max、生活質量評分(SF-36)、疾病活動度均得到改善。Tiffreau等[24]對21例PM患者進行的隨機對照實驗中，運動組患者進行4周的耐力訓練(每周7次，包括30 min蹬自行車，運動強度為60%最大心率；在60%最大力量下進行的肌力訓練，一組10次、一共兩組)，而對照組在理療師的指導下進行每周3次、每次30 min的活動。結果表明，與對照組相比，運動組的健康評估問卷殘疾指數(HAQ-DI)和疼痛水平更低，SF-36中的總體健康和生理職能維度得分更高，且有統計學意義。上述研究證實，耐力運動有助于有氧能力、肌肉功能和健康狀況等多方面的提高。

3.4其他訓練 為預防相關并發癥，部分研究中尚設計了呼吸肌訓練、吞咽訓練、關節活動度訓練等內容。Varjú等[23]在研究中對IIM患者進行有效呼吸的指導，讓患者把手放在腹部和胸腔的不同部位感受和調整，結果顯示IIM患者的肺活量(FVC)顯著提升，呼吸肌得到鍛煉，這有助于預防肺功能降低的相關并發癥。Tiffreau等[24]通過被動運動和拉伸來訓練IIM患者的關節活動范圍，并對有吞咽肌無力的患者加強了吞咽訓練，1年隨訪發現，這些輔助訓練有助于改善IIM患者關節僵硬等并發癥、延緩患者吞咽功能的衰退。上述研究證明，無論是全身肌群訓練，還是吞咽肌和呼吸肌針對性訓練，都具有顯著的訓練效果。但在臨床情景下，考慮到患者的病情差異和個體對運動量的耐受能力不同，為保障訓練的安全性和有效性，應結合IIM患者疾病狀態和耐受能力設計不同的運動訓練形式。如Alexanderson等[22]研究中，根據患者功能指數(Fuction Index，FI)劃分不同的訓練內容，嚴重肌肉損傷(FI<總分20%)的患者只能做抗重力運動，而較輕度損傷的患者接受額外的0.25～2 kg的袖帶訓練。Arnardottir等[21]設計了中等和簡單兩種訓練級別，FI得分>38的患者參加中等訓練項目，包括肩部活動性訓練、肩部、臀部、股四頭肌、頸部和軀干肌肉的阻力訓練，而簡單級別不包括肩部肌肉的阻力訓練，并且修改了臀部肌肉的訓練。分級別訓練方式更有利于提高訓練的安全性，患者也更易于接受。

4 現有研究的局限性及其展望

由于IIM發病率較低，預后較差，因此原始研究數量較少、納入的樣本量不大。但現有研究表明，IIM患者進行運動康復訓練，對降低疾病活動度、增加肌肉力量、提高有氧能力以及改善健康狀況等均有幫助，但運動康復訓練的長期影響尚有待進一步研究，患者的長期依從性問題仍有待解決。國外對于IIM患者運動康復訓練的研究較豐富，且已經有少數長期隨訪的探究，而我國在此方面的研究尚不夠充分，今后應提高對IIM患者進行運動康復訓練的關注度，以促進我國IIM患者的生活質量改善和預后結局。

4.1運動跟蹤時間不長 由于IIM是一種進行性緩慢加重的疾病，部分研究雖然證明了運動干預在短期內的安全性與有效性，但跟蹤時間不長，無法得出長期的影響和結局。目前研究中，對IIM患者的追蹤隨訪最短為3周[23，27]，最長達104周[22]，平均為18.36周。Varjú等[23]對10例早期康復和11例慢性穩定期PM/DM患者的研究以及Heikkil?等[27]對22例IIM患者的研究僅持續3周，隨后沒有再進行追蹤隨訪。Alexanderson等[22，25]對9例PM/DM患者進行7周的力量訓練后，又于7年后對19例PM/DM患者進行24周的運動訓練，并延長隨訪時間至52周、78周和104周。雖然個別研究延長了隨訪時間，但平均來看，現有研究中運動跟蹤時間不長。由于運動干預對患者的積極影響無法在數周較短時間內表現明顯，因此運動康復訓練對IIM患者的長期影響尚需更多的研究證實。

4.2運動評價指標不一致 既往研究對于IIM患者運動康復訓練效果的評價指標涉及多個維度，且不同研究對于同一維度的評價工具也不盡相同。其中以患者功能改善方面為主要評價指標，以疾病和健康狀況為參考指標。評價患者功能改善的指標主要包括有氧能力、肌肉力量、肌肉功能等方面。在有氧能力方面，測量指標有VO2max[28-31]、用力肺活量(FVC)[11，23]、最大呼氣流量(PEF)[21，27]等。在肌肉力量方面，有峰值等軸扭矩(PIT)[30]、手持式測力法[31]等方式。在肌肉功能方面，研究者設計了不同的運動試驗來評價，如6分鐘步行試驗、30秒坐立測試、10米定時步行等[11，29，32]。參考指標主要包括疾病活動度、整體健康水平、疼痛、疲乏等方面。其中研究者評價健康水平的量表各有差異，包括生活質量簡表(SF-36)[2，10，13]、健康評估問卷(Health Assessment Questionnaire，HAQ)[14，24，33]、諾丁漢健康簡表(Nottingham Health Profile，NHP)[22]、兒童生活質量量表(Pediatric Quality of Life，PedsQL)[31，34]等。由于評價指標的不一致，研究之間的異質性增大，不利于研究結果的比較及合成。

4.3患者運動訓練長期依從性尚需提高 運動康復訓練的研究通常持續幾周或幾個月的時間，但對于IIM患者，運動鍛煉應是一個長期的過程，患者能否堅持運動鍛煉對疾病發展和生活質量有很大的影響。Munters等[13]對21例PM/DM患者1年的隨訪顯示，除5次自愿重復的最大負荷能夠維持訓練后的效果外，其余指標均退回基線水平甚至更低，表明患者在12周的運動干預后并未長期堅持該水平下的運動訓練。Alexanderson等[22]對19例PM/DM患者進行2年的隨訪發現，雖然干預組中每例患者都保持定期散步的習慣，但僅有5例患者能夠在2年內堅持每周運動1～3次(而干預頻率為每周5次)。因此，IIM患者運動康復訓練的長期依從性較低是一個共性問題，這往往是因為患者在運動過程中感到肌肉酸痛和疲乏、缺乏監督等因素[11]。鑒此，可以考慮利用患者身邊的支持系統，如家人、朋友的鼓勵，起到一定監督作用，讓患者出現積極的臨床結局，以此提高其長期依從性。