新生兒支氣管肺發育不良研究進展

張蘭玲 綜述 曹云濤 審校

遵義醫科大學附屬醫院新生兒科，貴州 遵義 563003

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產兒、極低出生體質量兒常見的慢性肺部疾病，隨著輔助生殖技術的發展、產科及新生兒醫學的進步，早產兒發生率呈上升趨勢，BPD嚴重影響早產兒存活率、生活質量，故本文就支氣管肺發育不良定義變遷及相關研究進展進行綜述。

1 BPD定義

1967年Northway發布了BPD的定義，BPD是一種吸氧及機械通氣導致的肺損傷，即通常所說的“舊”BPD，亦稱為“經典型”BPD。經典型BPD是繼發于肺表面活性物質缺乏的早產兒(平均胎齡＜34周、出生體質量＜2.2 kg)呼吸窘迫綜合征之后，病理表現為肺實質慢性炎癥及纖維化、氣道平滑肌增生、鱗狀上皮化生[1]。2000年美國心肺血液研究所制定了“新”BPD的定義和嚴重分度，即BPD是任何氧依賴(FiO2＞21%)大于28 d的新生兒，若胎齡＜32周，根據校正胎齡36周或出院時所需氧濃度分為(1)輕度：未用氧；(2)中度：氧濃度＜30%；(3)重度：氧濃度≥30%或機械通氣，如胎齡≥32周，根據生后56 d或出院時需氧濃度分為輕、中、重度，病理表現為肺泡數目減少、體積增大、結構簡單，氣道的輕度纖維化[2]。

2 BPD發病率及損傷機制

文獻報道的BPD發病率差異很大，可能與不同人群和機構在患者易感性和管理方面的差異有關，也可能與BPD診斷標準不同有關[3]。一項納入全國10家醫院共12 351例胎齡＜37周且存活≥28 d的早產兒回顧性分析結果顯示：BPD發生率為1.26%，隨著胎齡的增加發生率顯著降低，其中胎齡≤28周(19.30%)、29周(13.11%)、30～31周(5.62%)、32～33周(0.95%)、34～36周(0.09%)[4]。另一項對8 538例早產兒的研究中有355例BPD，發生率為4.16%，其中33.91%是＜28周的早產兒[5]。兩者發病率不同可能是因為樣本量不同、胎齡構成不同所致。2007年美國極低出生體質量兒中，重度BPD發生率為22%，2010年為42%，2012年為18%～21%[6]。早產是BPD最強的致病因素，胎齡＜28周的早產兒，其肺泡結構簡單、數量減少、肺順應性低及氣道阻力大，死于BPD的極早早產兒組織學檢查顯示：正常肺泡-毛細血管膜發育受到抑制、肺泡間質變厚、遠端肺實質血管密度增加速度慢[7]。機械通氣也是BPD的危險因素，機械通氣過程中肺的過度擴張破壞了肺泡毛細血管內皮的完整性，導致肺泡及肺間質水腫；高濃度吸氧會誘導機體產生過多自由基，從而阻礙肺的正常發育，并引起肺水腫和纖維化。產前、產后感染亦是BPD的危險因素，巨細胞病毒感染是導致我國BPD發生的高危因素[8]。對雙胞胎的研究表明至少一半的BPD易感性與遺傳有關，現主要研究的有編碼固有免疫和抗氧化機制、血管與肺重建及表面活性蛋白的基因；有研究表明在BPD患兒的氣道分泌物中，早期即有腫瘤壞死因子a(TNF-a)升高，故TNF-a抑制劑可能對臨床治療有效果；表面活性蛋白-b基因(surfactant protein-B，SP-B)的長度變化、甘露糖結合凝集素基因變異可能與早產兒BPD的發生有關；動物實驗中，基因靶向替換血管內皮生長因子可促進肺血管生成、防止高氧造成的肺泡損傷，對BPD的防治可能積極的作用[9]。

3 BPD對患兒肺功能的影響

衛敏超等對校正胎齡44周的足月組、非BPD早產兒組、BPD組進行潮氣呼吸肺功能檢測，發現BPD組肺清除指數(LCI)與足月組、非BPD早產兒組相比無明顯差異；BPD中度組、重度組功能殘氣量(FRC)比足月組及非BPD早產兒組低；BPD患兒肺彈性回縮力增加，且中、重度BPD患兒的肺彈性回縮力明顯比足月兒、非BPD早產兒高；BPD輕、中、重組潮氣量均比足月組低，呼吸頻率、每分鐘通氣量/每千克體質量(MV/kg)均比足月組高，可能是BPD患兒肺彈性回縮力增加，導致潮氣量降低，同時由于通氣效率低，患兒通過增加呼吸頻率來提高分鐘通氣量(MV)、每分鐘潮氣量/每千克體質量(TV/kg)、MV/kg滿足機體氧耗；非BPD早產兒組呼氣達峰時間比(Tpef/Te)、25%潮氣量時呼氣流速/呼氣峰流速(25/PF)比足月組低，輕、中、重BPD組Tpef/Te、25/PF比非BPD早產兒組低，提示BPD患兒小氣道阻塞明顯，且阻塞程度與BPD嚴重程度有關；非BPD早產兒組吸氣峰流量(TPIF)、呼氣峰流量(TPEF)、75%潮氣量時呼氣流速(TEF75)較足月組低，只有重度BPD組比足月組、非BPD早產兒組高，提示重度BPD患兒大氣道狹窄明顯[10]。一項針對新生兒肺功能研究發現，輕度BPD與重度BPD的動態肺順應性最初(第3天)無明顯差異，但第7天，輕度BPD與重度BPD相比有顯著改善，且需機械通氣的早產兒肺順應性在出生3 d后明顯改善，表明此階段是慢性肺部疾病發展的關鍵時期；對于BPD的高危兒、需機械通氣等早期干預的嬰兒，通過對其呼吸力學測定可以預測其發展為重度BPD或發展為輕度BPD[11]。一項評估6個月和18個月BPD早產兒肺功能的研究發現，中度、重度BPD患兒的肺順應性比輕度BPD患兒更低，可能與肺泡化延遲或受損有關，故早期測量肺順應性可反映肺泡化程度[12]。有研究測試了校正胎齡6個月及其1年后的肺功能發現，BPD患兒的用力肺活量(FVC)、0.5 s呼氣量(FEV0.5)、75%用力呼氣流速量、呼氣中期流量低于未患BPD的早產兒，且在1年的研究期間，BPD患兒、非BPD早產兒的肺功能均沒有改善[13]。針對BPD患兒出院時及其4～8個月的肺功能檢測發現，出院時BPD患兒與非BPD患兒呼吸力學(順應性和潮氣量)存在差異，但在后面的檢測這種差異消失，表明BPD患兒的肺功能在這段時間內得到改善[14]。一項針對小于3歲嬰兒肺功能的研究發現，與正常嬰兒相比，BPD患兒的FEV0.5、75%用力呼氣流量(FEF75%)以及呼氣中期流量(FEF25%～75%)減少，而功能殘氣量、殘氣量增加，BPD患兒肺功能表現為輕到中度的氣流阻塞和殘氣量增加[15]。有研究發現兒童期，BPD患兒的肺功能表現為肺活量顯著下降，一秒量(FEV1)、FEF25%～75%、一秒率(FEV1/FVC)均下降，且隨著時間的推移BPD患兒的呼吸力學測定軌跡呈下降趨勢，殘總比值(殘氣量/肺總量)隨時間無變化[16]。研究發現，中度、重度BPD患兒的FEV1、FVC和FEV1/FVC在兒童期無改善2/3的患兒FEV1和FVC隨時間惡化，大多數兒童肺功能在學齡早期就已經異常，且肺功能不會隨著時間的推移而改善，在青春期進一步惡化[17]。一項對BPD患兒成年期肺功能的研究發現，BPD患者的肺功能測量值均顯著低于足月對照組，BPD患者的FEV1、FVC和FEF 25%～75%的均值都顯著低于非BPD患者，BPD組和非BPD組的肺一氧化碳彌散量和比彌散量百分比預測值相似，且均顯著低于足月對照組。BPD患者肺清除率明顯高于非BPD患者和足月對照組，小于胎齡兒比適于胎齡兒肺功能損害更重，宮內發育遲緩的嬰兒在出生后的最初幾年里肺功能受損的風險增加[18]。在青少年中，BPD患兒的FEV1、FVC、FEV1/FVC與非BPD患兒相比顯著下降，提示BPD的嚴重程度與氣道阻塞有關[19]。

4 BPD患兒影像學改變

經典BPD的X線表現分4期，Ⅰ期(1～3 d)：雙肺毛玻璃影，呈透明膜樣改變；Ⅱ期(4～10 d)：肺實變明顯；Ⅲ期(11～30 d)：兩肺多發小囊狀低密度區，伴肺不張；Ⅳ期(1個月后)：小囊狀低密度區擴大呈囊泡狀，伴雙肺結構紊亂，散在條片或斑片影，過度充氣和肺不張。新型BPD的X線常無變化或僅表現為肺野模糊，肺紋理增多、增粗、紊亂或磨玻璃樣改變[20]。BPD的CT表現：早期(Ⅰ～Ⅱ期)，雙肺透亮度下降呈毛玻璃樣或以肺葉、肺段分布的實變影；囊泡狀樣影多見于病變的中后期(Ⅲ期)，其病灶多發，雙側分布，呈蜂窩狀；線狀、網格狀影為慢性BPD(Ⅳ期)的表現，雙肺間質呈纖維化改變，肺組織受損嚴重，肺支氣管黏膜上皮細胞發生不可逆損害、炎性細胞的浸潤[21]。另有研究發現，BPD患者青少年時最常見影像學異常是胸膜下三角形致密影，可能與新生兒缺氧和機械通氣引起的肺纖維化有關[18]。

5 BPD對生長發育及運動能力的影響

BPD患兒經常出現生長遲緩和營養不良，且BPD患兒無脂體質量低于健康兒童，生長發育遲緩可能與早產兒BPD治療、基礎代謝率提高和呼吸做功增加有關，另BPD患兒外周肌肉力量減弱，且下肢力量減弱明顯，可能也是生長遲緩的原因。許多BPD患兒有體位畸形，其中脊柱后凸畸形最常見，研究表明脊柱畸形與肺功能的惡化有關[22]。改善營養可促進肺的發育，生長發育高于平均水平的嬰兒，其肺的發育也比同齡兒快，且與體質量相比，身高的增長速度與肺功能的恢復更密切[13]，熱量、維生素、氨基酸、微量元素、肌醇和谷胱甘肽等在肺的發育和修復中發揮重要作用[23]。研究發現BPD患兒與未患BPD的早產兒相比，BPD患兒峰運動時的耗氧量和運動時間明顯降低，常有運動受限和腿部不適，腿部不適可能反映了身體狀況惡化、周邊肌肉功能受損，且BPD患兒在運動過程中存在輕微的氣體交換障礙[18]。BPD患兒和非BPD患兒相比，BPD患兒在接近最大運動時的吸氣儲備減少、呼吸困難和腿部不適更明顯、呼氣流量限制明顯增加[19]。BPD患兒6 min步行試驗(6MWT)的距離比健康兒童短[22]。

6 BPD與哮喘的關系

有研究發現不管BPD嚴重程度如何，BPD患兒約70%伴發喘息，且越來越多的BPD患兒在兒童期診斷哮喘[16]。有研究將BPD患者與哮喘患者相比，BPD患者氣道阻塞更嚴重，但其癥狀更少、對生活質量的影響更?。幌颊邔櫸锞^敏，其中部分患者對空氣中的花粉和室內塵螨也過敏，而BPD患者對空氣中過敏原的敏感性較低；BPD患者與正常健康人的健康調查簡表(36-item ShortForm Health Survey，SF-36)軀體健康總評的評分相似，哮喘患者軀體健康總評的評分最低，早產的青壯年軀體健康總評的評分與哮喘患者相似，但早產的青壯年肺功能指標正常，這可能反映了許多早產兒有氣道高反應[24]。

7 BPD的防治

早產是BPD主要因素，但目前無有效措施預防早產，對可能早產高危孕婦的早期識別、產前糖皮質激素的使用，降低了急性呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結腸炎、腦室內出血的發生率。產房內復蘇時供氧應使用空氧混合儀，推薦氧飽和度維持在90%～94%[25]。在早產兒出生后早期(小于7 d)予糖皮質激素治療可降低BPD的發生風險，有助于拔管[26]，另糖皮質激素可促進PS合成、肺抗氧化酶產生增加、肺水腫緩解、抑制炎癥反應[27]，但新生兒期使用糖皮質激素也會造成不良反應，包括消化道出血、腸穿孔、高血糖、高血壓、肥厚性心肌病和生長衰竭、神經系統檢查異常和腦癱的風險增加[26]，吸入性糖皮質激素的運用可使早產兒BPD的發生率明顯降低[28]。早產兒由于PS分泌不足，導致肺泡表面張力增大、肺泡萎陷，予PS后可有效降低氧需求[27]，早期表面活性劑的運用可能通過減少機械通氣時間使BPD的發生率降低[29]。有研究評估了生后10 d應用咖啡因、出生體質量500～1 250 g呼吸暫停早產兒的預后，發現咖啡因顯著降低了早產兒呼吸暫停的發生率[30]，咖啡因降低BPD可能機制：提高拔管成功率，減輕肺部炎癥反應，促進肺表面化學物質合成、分泌[31]，咖啡因也可通過提高呼吸中樞動力、增強膈肌收縮性和肺順應性，使氣道阻力降低，同時肌肉收縮性的改善有助于胸壁的穩定，增強肺功能，促進肺部穩態恢復[27]。有研究表明早產兒在出生后的10 d內液體攝入量過多和產后體質量減輕較少與BPD發生的風險性增加有關[32]，雖然不推薦慢性肺疾病的嬰兒常規或持續使用利尿劑，但在短時間輸注大量液體或明確由于肺水腫導致呼吸功能惡化時可給予利尿劑治療[33]。維生素E、C可以清除氧自由基，預防高氧暴露所致的脂質過氧化，維生素A可能通過維持上皮完整、對呼吸系統及免疫系統正常生長和發育發揮作用而預防BPD發生[27，34]。