子宮內膜和卵巢原發性雙癌18例臨床分析

周金華，王蕾，余雪姣，黃亞珍，奚玲

蘇州大學附屬第一醫院婦產科，江蘇 蘇州 215006

子宮內膜和卵巢原發性雙癌(synchronous primary cancer of endometrial and ovary，SEOC)臨床較為少見，術前診斷有一定困難，經常被診斷為子宮內膜癌發生卵巢轉移或者卵巢癌發生子宮轉移。本研究旨在回顧性分析我院近年來診治的同時性子宮內膜和卵巢雙癌患者的臨床表現、病理特征、治療策略等，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2020年3月在蘇州大學附屬第一醫院婦產科行手術治療并經病理組織學確診的18例子宮內膜和卵巢原發性雙癌患者。診斷標準：我院采用Scully和Young提出的標準：(1)兩癌病灶是獨立的，同時發生且互無聯系；(2)沒有累及或僅累及子宮淺肌層；(3)一般無淋巴脈管浸潤；(4)腫瘤原發于子宮內膜及卵巢；(5)兩腫瘤分別局限于原發灶沒有轉移，或僅有微小轉移。這5項為主要診斷標準，另外3條標準包括常同時有不典型增生的子宮內膜、卵巢常伴有異位內膜病灶以及兩個癌灶有相同或者不同的病理學類型。并與子宮內膜癌伴卵巢轉移的診斷標準相鑒別。

1.2 手術-病理分期 雙癌患者的手術-病理分期分別參照2009年FIGO子宮內膜癌指南和2006年FIGO卵巢癌指南。根據子宮內膜和卵巢兩者病理類型將患者分為三組，即卵巢及子宮內膜均為子宮內膜樣腺癌組(A組)、卵巢及子宮內膜均為非子宮內膜樣腺癌組(B組)、子宮內膜及卵巢為不同病理類型組(C組)。

1.3 隨訪 定期通過門診/電話/微信等方式隨訪，隨訪時間截止至2020年7月30日，詳細記錄患者癥狀，生命體征、婦科檢查、影像學檢查(盆腔超聲，必要時完善CT、MRI、PET-CT檢查)、腫瘤標記物等結果。

2 結果

2.1 患者一般資料 患者首診年齡41～67歲，平均(56±7.5)歲；13例已絕經，其中4例年齡＜50歲；體質量指數(BMI)20.76～29.59 kg/m2，平均(23.326±2.59)kg/m2；高血壓6例，糖尿病4例。

2.2 臨床表現、合并癥及輔助檢查 11例出現陰道流血，8例出現腹痛或腹脹，6例合并高血壓，4例合并糖尿??；9例患者合并盆腔大包塊，通過影像學檢查(超聲或CT)發現。盆腔占位者4例，子宮內膜相關病變(宮腔內異?；芈?，內膜增厚，內膜回聲不均)者14例。瘤標記物以糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、人附睪蛋白4(HE4)升高為主，其中出現CA125升高者10例，CA125＞100 mIU/mL者7例，出現HE4升高者6例，HE4＞1 000 pmol/L 者 1例，出現CA199升高者 10例，CA199＞100 mIU/mL 者 5例，CA199＞1 000 mIU/mL者1例。

2.3 治療情況 所有患者均直接手術治療，均未行新輔助化療。所有患者均行全子宮切除+雙側卵巢卵管切除，其中5例補充切除了大網膜闌尾以及盆腔及腹主動脈旁淋巴結，3例補充切除了大網膜及盆腔淋巴結，5例未切除盆腔淋巴結，6例未行大網膜闌尾切除術。所有患者在術后都繼續治療，主要治療方案為化療，選用的藥物為紫杉醇聯合鉑類。其中6例患者術后補充放療。補充放療患者中因腫瘤病理類型為透明細胞癌而放療者2例，因子宮內膜腫瘤為低分化而放療者2例，因深肌層浸潤而放療者2例。

2.4 患者的病理特征和FIGO分期 18例患者病理中卵巢及子宮內膜兩者病理類型相同者16例，其中A組10例，B組6例，B組中4例均為透明細胞癌者，2例均為漿液性癌；C組有2例，其中子宮部分均為子宮內膜樣癌，卵巢部分1例為腺鱗癌(腺癌部分是子宮內膜樣癌)，另1例為卵巢交界性漿黏液性腫瘤，部分癌變。子宮內膜腫瘤病理中有4例透明細胞癌(22.22%)、2例漿液性癌(11.11%)、9例中低分化子宮內膜樣癌(50.00%)、3例G1子宮內膜樣癌(16.67%)。卵巢腫瘤9例發生于左側，4例發生于右側，5例發生于雙側，雙側卵巢腫瘤組織病理學類型均相同，無一例發生輸卵管受累。兩種癌分期均為Ⅰ期者10例(55.56%)，僅2例(15.38%)浸潤到子宮深肌層。所有行淋巴結切除的病例均未見淋巴結轉移。免疫組化顯示ER陽性者占15例，其中ER染色程度中-強陽性者占10例。PR陽性者占11例，ER及PR同時陽性者有11例(61.11%)，Vimentin陽性者占2例，Ki67(＞50%)者占10例。

2.5 隨訪及預后 18例患者隨訪時間最短4個月，最長83個月，中位隨訪時間53個月，無一例失訪。隨訪期死亡2例，發生結腸癌1例，術后仍存活，目前無疾病進展。2例死亡患者分別為透明細胞癌和漿液性癌。10例FIGOⅠ期患者全部存活。除死亡患者外，其余患者近一年腫瘤指標及影像學檢查均正常，所有患者CA199及CA125均小于20，14例患者CA199及CA125檢測值＜10。

3 討論

SEOC較為少見，僅占總體婦科腫瘤中的1%～2%，且在卵巢癌(OC)和子宮內膜癌(EC)中占比亦較低，分別為10%和5%，但其屬于最為常見的生殖道原發雙癌，占比可達50%以上[1]。此類原發性雙癌目前尚無明確的誘發機理，相關學說較多，但尚無定論[2]。第二苗勒氏系統學說認為卵巢表面和苗勒氏管在胚胎發育期起源相同，在相同致癌因素影響之下、子宮內膜與卵巢發生相同的化生改變，從而造成原發性雙癌[3]。子宮內膜異位灶惡變學說則認為，在位和異位的子宮內膜在相同因素作用下同時發生癌變，既往研究也提示同時為子宮內膜樣癌的雙癌患者最多見，據臨床統計表明原發性雙癌50%合并有子宮內膜異位癥[4]，本研究中子宮內膜樣癌的原發性雙癌患者占55%。激素受體學說認為，雌激素有可能在雙癌的發生中起了關鍵作用，長期雌激素的刺激使卵巢和子宮內膜同時發生癌變，原發性雙癌患者中不孕癥的比例高達33%～44%[3]。基因突變學說認為，女性生殖系統的各個器官有可能具有相同的癌基因易感區域，如該易感區域發生基因突變，就有可能同時發生腫瘤[3]。

隨著二代測序技術的發展，近年來發現了SEOC患者中EC和OC之間的克隆聯系，提示大部分SEOC非獨立形成而為轉移性腫瘤[4]。EC和OC顯示出相似的體系突變模式和基因拷貝數的變化，提示這些腫瘤是克隆相關的，SECO的發生可能為腫瘤轉移造成[5-6]。一般認為轉移性腫瘤的預后較差，但SEOC的臨床預后良好，與其轉移性腫瘤的特征不相符。因此，有學者提出“限制性”轉移潛能，即雖然腫瘤從原發灶分離播散，但由于在新發病灶處“限制性”微環境的作用，使播散轉移的腫瘤只能局限在新病灶中。SEOC的這種特點非常重要，盡管腫瘤是轉移來源，但這種限制性轉移使其預后區別于轉移性腫瘤。

研究表明，單發的子宮內膜癌或卵巢癌患者主要為50～60歲的絕經后婦女，而子宮內膜和卵巢原發性雙癌患者的中位年齡較其小10歲左右，多為絕經前婦女，文獻報道約有30%的患者尚未生育[7]，本研究也顯示病理免疫組化中ER陽性率為83.33%，提示雌激素可能起著至關重要的作用[8]。本研究中患者BMI為(23.36±2.94)kg/m2，這與文獻報道中日本女性患者的水平接近[(22.6±3.4)kg/m2][9]，但低于美國女性患者的報道[8]，提示不同人種間差異有關。與此相符的是，本研究中雙癌患者患有糖尿病和高血壓比例均不高，提示肥胖，糖尿病及高血壓很可能都不是雙癌患者的高危因素。本研究納入的病例中，患者的首發癥狀主要是不規則陰道出血和盆腔包塊，多數伴有CA125，HE4，CA199等腫瘤標志物的升高，與既往研究相符合。

原發性雙癌患者如兩者病理類型不同，較好診斷，而兩者病理類型相同，則較難與轉移性腫瘤相區分?，F常按照臨床標準區分，既往也有報道雙癌患者中ER和PR同時陽性率較低，為37.5%，較轉移性腫瘤ER和PR同時陽性率較高，達100%，差異有統計學意義[10]。而本研究中ER及PR同時陽性者為11例(61.11%)，與既往報道有所不同。但免疫組化結果容易受腫瘤分化程度等多種因素影響，對于免疫組化區分腫瘤來源，需進一步證實與研究。

原發性雙癌至今尚無規范化治療模式，目前國內廣泛采用的是手術治療，術后根據情況再加用放化療[11]。因術前診斷不明確，手術范圍往往需根據術前評估、術中情況及快速病理等共同決定。術后的輔助治療一般選用化療，紫杉醇加鉑類為一線方案。術后放療首選全盆腔照射，放療指征與子宮內膜癌術后放療指征相同，如合并有腫瘤深肌層侵犯、盆腔淋巴結轉移等均需輔助放療。

SEOC患者一般都具有較為良好的預后，據臨床統計該類患者5年的生存率高達86%[12]。本研究中，子宮與卵巢病理均為內膜樣癌患者預后最好，隨訪至今均存活，與其他研究結論相符[11]。隨訪患者腫瘤控制良好，CA199及CA125均小于20，無生化或者影像學復發證據。死亡兩例病例中一例為透明細胞癌伴腹水見癌細胞，另一例為漿液性癌且伴深肌層浸潤，均提示組織學類型，卵巢癌分期及子宮內膜癌分期等影響預后[12]。

總而言之，SEOC具有相對較低的臨床發病率，雖然基因組測序提示原發性雙癌可能是子宮內膜癌伴卵巢轉移的特殊形式，但其生物學行為與傳統的轉移性腫瘤有所不同，治療模式及預后均與轉移性腫瘤也有明顯差別，因此臨床診斷時必須予以甄別，且目前尚未形成成熟統一的診療規范以應對子宮內膜和卵巢原發性雙癌，因此仍需進一步積累相關證據。