化學預防乳腺癌新進展

高偉 許弄章 王翠紅 陳敏

根據2018年全球癌癥統計報告，乳腺癌的發病率，僅次于排名第一的肺癌，乳腺癌的死亡率位于所有癌癥致死率的第五位[1]。其中，女性乳腺癌的發病率(46.3%)和死亡率(13.0%)都位居最高位，成為全球女性健康的主要威脅之一。在我國每年約有27.9萬新發乳腺癌患者，6.5萬人死于乳腺癌，女性乳腺癌的中位發病年齡為48.7歲，并且發病年齡在不斷向年輕化發展[2,3]。隨著乳腺癌發病的不斷增加，對社會以及家庭造成的負擔與壓力也在急劇增大，因此，制定降低乳腺癌的風險策略，尋求乳腺癌最佳的預防方法，越來越顯示出其意義的重大。1976 年，SPORN[4]已經定義了“化學預防”：化學預防又稱為預防治療，是指通過使用天然或人工合成的藥物，來阻斷引發癌變的DNA損傷或者逆轉已經發生的癌前細胞轉變，從而達到抑制乳腺癌發生的目的。鑒于大多數乳腺癌的激素依賴性(至少在疾病的早期階段)[5]，乳腺癌一級預防中研究最多的藥物為：選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)[6]；此外，研究較為成熟的乳腺癌預防藥物還包括：抗雌激素類藥物—芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)[7]；近年來，“化學預防”腫瘤逐漸成為廣大學者的研究熱點，許多具有潛在預防腫瘤的化學藥物例如：微量營養素、抗膽固醇藥物、非甾體抗炎藥以及抗骨質疏松的藥物[8-12]等，越來越多地被研究用于乳腺癌的預防。美國臨床腫瘤學會(ASCO)[13]、美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)[14]等多個權威組織，推薦在乳腺癌高風險女性中使用一些激素相關的化學預防藥物，但是由于藥物產生的毒副作用，使得多數女性拒絕使用相關藥物，或者使用藥物的依從性差。對于應用化學預防乳腺癌方面，根據高危防治對象自身情況，如何在利益和風險中進行權衡是防治應用的關鍵。本文就化學預防乳腺癌研究進展方面進行綜述。

1 化學預防乳腺癌的主要藥物

1.1 選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)

1.1.1 他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)：是美國FDA最早批準用于乳腺癌預防治療的藥物。目前已有足夠多的臨床證據表明，該藥物可以顯著降低雌激素受體陽性的乳腺癌高危女性乳腺癌的發病率。關于TAM臨床試驗方面，主要來自：英國皇家馬斯登醫院試驗(The Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomized Chemopr-evention Trial)[15]、意大利他莫昔芬預防研究(Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial)[16]、歐洲國際乳腺癌干預研究Ⅰ(International Breast Cancer Intervention Study-Ⅰ，IBIS-Ⅰ)[17]以及美國國家乳腺與腸道外科輔助治療研究組(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP-P1)[18]這四大著名試驗。在NSABP-P1試驗中，對年齡在35～59歲，5年Gail評分>1.66%或患有小葉原位癌(LCIS)的患者，隨機分2組，每天予以TAM 20 mg或安慰劑5年。應用TAM組，使浸潤性乳腺癌患者的累計發病率顯著低于安慰劑組(22.2‰ vs 43.4‰)，其僅對雌激素受體陽性的患者有效[18]。盡管各個試驗數據收集和研究設計方法存在差異，但所有這些試驗表明，使用TAM治療5年后，雌激素受體陽性乳腺癌減少了30%以上，在雌激素受體陰性患者中卻未觀察到顯著降低[17,18]。同時，在試驗中過程中發現，TAM存在增加子宮內膜癌和肺栓塞等風險，并且在>50歲的女性中風險更大[19]。

1.1.2 雷洛昔芬(Raloxifene，RAL)：是第二代SERMs，不良反應比TAM要少。在NSABP P-2試驗中，對TAM和RAL進行有效性及安全性的比較，試驗結果表明，在預防浸潤性乳腺癌方面RAL要低于TAM[20](效果約為TAM的76%)。RAL在子宮內膜癌和血管栓塞等方面不良事件的風險小于TAM，而TAM相較于RAL具有更長的遺留效應[21]。綜合利弊，RAL仍是預防浸潤性乳腺癌的良好選擇。在美國，RAL已經批準用于降低絕經后骨質疏松癥女性浸潤性乳腺癌或絕經后乳腺癌高危患者的風險。此外，幾種三代SERMs，例如：奧昔米芬、拉索昔芬、阿唑昔芬(LFX)和巴塞多芬(BZA)等，也被研究用于乳腺癌的預防，但只有BZA已達到臨床使用階段。 BZA在臨床前研究中表現出有效作用，但其功效在關鍵臨床試驗中受到限制[22]。

1.2 芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI) 近年來，AI逐漸成為代替TAM做為絕經后女性乳腺癌的一級預防用藥。芳香化酶是體內合成雌激素的重要酶，AI通過抑制芳香酶來減少循環血中的雌激素水平[23]。MAP.3試驗中，入組4 560例絕經乳腺癌高危女性，分為依西美坦組和安慰劑組，中位隨訪35個月，依西美坦降低浸潤性乳腺癌年發病率65%(0.19% vs 0.55%，HR=0.35，P=0.002)；降低浸潤性乳腺癌合并導管內癌的發病率(0.35% vs 0.77%，HR=0.47，95%CI 0.27～0.79)[24]。在藥物的不良反應方面，相比較安慰劑組其在發生組關節炎、潮熱等方面要高于安慰劑組[24]。依西美坦無SERMs類嚴重的不良反應，是第一個被證實用于絕經后乳腺癌預防安全有效的芳香化酶抑制劑。

在IBIS-Ⅱ試驗中，對阿那曲唑進行了評估試驗[25]。入組3 864例絕經后乳腺癌高危女性，分為阿那曲唑和安慰劑組。中位隨訪5年結果顯示，阿那曲唑同樣對雌激素受體陽性的乳腺癌具有預防作用，對受體陰性無預防作用。該研究還發現阿那曲唑對于其他腫瘤(皮膚、胃腸系統)也具有一定的預防作用。在不良反應方面，主要存在骨關節疼痛、眼睛干澀、高血壓以及血管舒縮等。試驗還未涉及5年后隨訪，在長期獲益方面還缺乏相應數據。

意大利TAM阿那曲唑(ITA)試驗，組間依西美坦研究(IES)，奧地利乳腺癌和結腸直腸癌研究組(ABCSG-8)以及乳腺國際組(BIG)1-98研究等試驗表明，輔助治療中，AIs藥物在前期單種和應用TAM 2～3年后再用AIs藥物，在降低乳腺癌發病率方面比TAM更有效[26-30]。中國抗癌協會乳腺癌診治指南(2017版)[31]中，各乳腺癌內分泌治療的專家已達成了共識，在絕經后患者輔助內分泌治療方案中，向所有絕經后的ER和(或)PR陽性患者推薦第三代AIs藥物。同時AIs藥物在引起骨代謝異常、骨密度下降以及骨質疏松等方面的不良反應也逐漸被廣大學者所關注[31,32]。

2 化學預防乳腺癌的新方向

2.1 阿司匹林(Aspirin) 阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，其作用對于癌癥防治方面，美國預防服務工作組(USP-STF)于2016年4月12日明確提出了阿司匹林可以用于直腸癌的一級預防，并且被寫入了官方指南[33]。非甾體抗炎藥最被認可的抗腫瘤機制主要是通過抑制體內環氧化酶(COX)活性[34]，從而減少前列腺素(PG)的生成。其通過調節細胞增殖和凋亡從而抑制腫瘤的增長，此外還可以抑制腫瘤新生血管的生成以及減少雌激素的合成等[35,36]。

關于阿司匹林對乳腺癌防治方面的研究有很多，但是近幾年來，對于阿司匹林是否能有效地防治和輔助治療乳腺癌，不同的學者保持著不同的看法。許多研究表明，長期服用阿司匹林能夠降低乳腺癌的發病率和死亡率，可以用于乳腺癌的防治[37-40]。一項針對居住在蘇格蘭泰賽德地區的4 627名乳腺癌患者的研究報告稱，確診后使用低劑量阿司匹林使乳腺癌死亡率降低了58%[38]。徐晶等[39]Meta分析結果標明，阿司匹林可以降低乳腺癌的發病率，特別是對于ER+PR+腫瘤和絕經后女性效果更為顯著。Lu等[40]，對857 831名參與者進行了阿司匹林劑量相關的Meta分析，研究發現阿司匹林攝入頻率和持續時間與乳腺癌風險之間存在閾值效應，并標明預防乳腺癌的阿司匹林攝入的推薦頻率和持續時間分別為2～7次/周和> 5年。與之相反的是，一些研究表明，阿司匹林并不能降低乳腺癌的發病率[41-43]。Jacobs等[41]對77 413名參與者，進行1992至2001年的隨訪，即使長期規律使用阿司匹林(≥30片/月，≥5年)，也與乳腺癌的發病無關。Baroon等[42]對4 540名年齡50～80歲，診斷為Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌的女性進行調查，發現乳腺癌診斷后使用阿司匹林與降低乳腺癌特異性死亡率無關。Frisk等[43]在21 414例的大型隊列研究中，表明使用阿司匹林與減少乳腺癌特異性死亡無關(診斷前使用阿司匹林：HR 0.93，95%CI 0.77～1.12；診斷后使用阿司匹林：HR 1.00，95%CI 0.74～1.37)。

關于阿司匹林是否對乳腺癌起到預防作用，目前還存在爭議，需要進一步進行研究，以確定與乳腺癌預防和生存中給予阿司匹林給藥相關的潛在利弊關系。

2.2 維生素D(Vitamin D) 研究表明，維生素D缺乏與腫瘤過程(如乳腺癌，結腸直腸癌和前列腺癌)之間的關系[44,45]。維生素D通過誘導細胞凋亡，刺激細胞分化，抗炎和抗增殖作用以及抑制血管生成等多種機制影響腫瘤過程[46,47]。臨床中檢測血漿25(OH)D水平被廣泛認為是人體維生素D狀態的指標。

大量研究顯示，體內維生素D水平與乳腺癌的發病有關，缺乏維生素D，會增加乳腺癌的發生風險[48-51]。Alipour等[49]對健康女性、乳腺良性病變以及乳腺癌女性，進行了血清中25(OH)D比較，其指出缺乏維生素D會增加3倍乳腺癌的發生風險。Madden等[50]調查了乳腺癌診斷后使用維生素D與相關死亡率之間的關系；與未使用維生素D組相比，使用維生素D可以使乳腺癌的特異性死亡率降低20% (HR 0.80，95% CI 0.64～0.99，P=0.048)，且在診斷后6個月內開始使用，比率會更高。在一項對50 844 名具有乳腺癌高危因素的女性研究中表明，血清中25(OH)D的水平與絕經后乳腺癌的發生風險呈負相關，25(OH)D(>38 ng/ml)可以降低乳腺癌21%的發生風險[51]。雖然，到目前為止有大量的研究表明，維生素D在乳腺癌預防以及預后方面起到重要作用，但是流行病學證據[52]并不一致，關于維生素D與乳腺癌的關系還需更多大型隨機對照試驗進行驗證。

2.3 益生菌(Probiotics) 益生菌是一類對宿主有益的菌類，其主要包括：乳桿菌屬、革蘭陽性球菌以及雙歧桿菌屬幾大類[53]。許多研究證實，益生菌在腫瘤防治方面具有潛在的應用價值。益生菌在腫瘤防治方面的作用制劑主要包括提高機體免疫、抗炎、抗氧化及代謝使致癌物質失活等[54]。腸道微生物群通過腸肝循環調節非卵巢雌激素水平的作用被認為參與了異黃酮的代謝，異黃酮通過抗炎，抗氧化，抗血管生成等作用于乳腺癌細胞[55,56]。Zamberi等[57]用一種益生菌飲料(kefir water)治療4T1小鼠乳腺癌細胞，實驗結果表明，該益生菌飲料可以誘導癌細胞凋亡，顯示出了對4T1細胞的細胞毒性。Van’t Veer等[58]在1989年曾進行了133名乳腺癌患者和289名對照人員的發酵乳產品消費量調查，結果顯示，在所調查的人中，對照組發酵乳產品消費量顯著要高于乳腺癌患者組。在一項基于日本女性的病例對照試驗中同樣表明，干酪乳桿菌飲料的消耗量與乳腺癌發生之間呈負相關[59]。益生菌似乎在預防和治療乳腺癌方面具有潛在作用。然而，目前還需要更多的臨床研究來驗證其功效和安全性。

除此之外，還有許多藥物顯同樣示出的乳腺癌預防的潛力，例如：類維生素A、二甲雙胍、他汀類藥物以及表皮生長因子受體抑制劑等[60-62]。目前研究中的多數藥物只對雌激素受體陽性的乳腺癌有預防潛力，因此，在尋找乳腺癌預防藥物的道路上，希望找到對雌激素受體陰性的乳腺癌有作用的一類安全、有效且不良反應小的藥物。

3 化學預防乳腺癌藥物在人群中的應用現狀

美國是乳腺癌的高發國家，一項調查中顯示只有0.03%(20 598例)的女性服用他莫昔芬進行乳腺癌預防，0.21%(96 890例)的女性服用雷洛昔芬進行乳腺癌預防[63]。英國一項對21 423例高危乳腺癌患者的薈萃分析中，乳腺癌化學預防藥物使用率僅為16.3%[64]。在中國一項對183例高危乳腺癌女性的調查中，預防藥物的使用率為22.4%[65]，此研究中預防藥物的使用率較高可能與樣本量少、樣本的客觀風險較高且試驗中的樣本均收集于醫療機構等因素有關。

導致只有少數人群接受化學預防的原因主要是：藥物本身的嚴重不良反應，部分高危女性人群對預防藥物認識不夠全面等。對于是否應用化學藥物進行乳腺癌預防這個問題，應將乳腺癌的相關知識、乳腺癌患病風險以及進行化學預防的獲益與風險進行告知，權衡利弊后由高危人群進行決策。對于如何提高乳腺癌患者對化學預防藥物的使用率方面，可以通過加強乳腺癌高危人群與相關專業人員的溝通、提高乳腺癌高危風險的評估的準確性等[66]。

許多化學藥物在乳腺癌防治方面均具有潛在作用，目前只有他莫昔芬(TAM)和雷洛昔芬(RAL)獲得美國FDA批準，用于乳腺癌的預防。但是，由于其嚴重的不良反應使其在實際的應用中受到限制，因此，在尋找一種不良反應小、適用范圍廣且在乳腺癌防治方面具有明顯療效的預防藥物，成為各國學者的目標。但是，目前大多數研究還缺乏大型臨床對照實驗進行證實，乳腺癌化學預防任重而道遠。