類風濕關節炎患者NGAL、Lp-PLA2及血脂異常對動脈粥樣硬化的預測及在轉歸中的價值

王雪燕 馮跨 梁志強 趙蕾 常曉華 劉艷伶 姜鳳云

(1承德醫學院附屬醫院風濕免疫科，河北 承德 067000；2承德市中心醫院骨一科)

類風濕關節炎(RA)是常見的風濕免疫疾病，是一種以關節滑膜病變為主要特征的慢性全身免疫性疾病，其主要臨床特征表現為慢性對稱性關節腫痛、滑膜炎、關節部位壓痛伴有晨僵，可以導致關節功能喪失，同時伴有關節外器官受累〔1〕。心血管疾病(CAD)是RA患者的首位死亡原因，RA患者中由動脈粥樣硬化(AS)引起的死亡人數比正常人群高 50%以上，RA已被證明是AS的獨立危險因素〔2〕。RA患者自身的免疫介導使自身抗體或炎性因子表達升高，RA患者高發AS可能與其持續的全身慢性炎癥反應有關，其所致血管內皮細胞死亡刺激機體動脈內膜損傷，也可引起體內脂質代謝的改變，均促進了機體AS的形成〔3〕。脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2是一種新型血管內皮炎癥因子，能夠促進 AS 斑塊的形成、發展及最終破裂，與 AS 的發生、發展密切相關〔4〕。中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)與多種炎癥因子存在明顯相關關系，參與機體的多種病理生理過程，有可能成為新的AS生物標記物〔5,6〕。本研究探討RA患者NGAL、Lp-PLA2及血脂異常對AS預測及轉歸中的分析價值。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取承德醫學院附屬醫院2016年1～10月收治的RA患者共100例 (緩解期48例和活動期52例)、健康人 50 例作為對照組。所有RA患者符合2010年美國風濕病學會(ACR)/歐洲風濕病聯盟(EULAR)修訂的 RA 診斷標準〔7，8〕。本研究獲得醫院倫理委員會的批準，所有研究對象自愿簽署知情同意書。RA患者排除標準：①妊娠期和哺乳期的婦女；②心臟、肝、腎功能障礙或功能不全者；③高膽固醇血癥家族史、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤患者、精神性疾病、急慢性感染性疾病患者；④近1個月內接受激素、免疫抑制藥物、抗感染藥物等治療。

RA 活動期患者男27例，女 25例；平均年齡(66.39±7.88)歲。RA 緩解期患者男21例，女27例；平均年齡(67.17±8.10)歲。對照組50例，男25例，女25例；平均年齡(64.12±7.05)歲。RA組中合并AS患者41例(死亡組15例，非死亡組26例)，RA無AS患者59例。

1.2指標檢測方法 采用動脈彩色多普勒超聲診斷儀進行AS 檢查，比較兩組AS 患病率及總動脈內中膜厚度(IMT) 值; 計算血漿致AS指數(AIP)；AIP作為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)測量的間接指標，可反映患者AS發生的危險性。AIP計算公式為：AIP= Log〔三酰甘油(TG)/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕。

日立 7600 全自動生化分析儀測定各組總膽固醇(TC)、TG、HDL-C、LDL-C；采用半自動免疫比濁法檢測血清NGAL、Lp-PLA2水平。對患者進行1年的隨訪，終點事件為：患者自入選時間至隨訪期間發生AS死亡。

1.3統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行單因素方差分析、t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關分析、Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1各組血脂異常檢測結果 與對照組相比，RA患者體內TC、TG、LDL-C含量顯著升高，HDL-C含量顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。與RA緩解期患者相比，RA活動期患者體內TC、TG、HDL-C和LDL-C含量不具有顯著差異(P>0.05)。與RA無AS組相比，RA合并AS組TC、TG、LDL-C含量顯著升高，HDL-C含量顯著降低(P<0.05)。與AS非死亡組相比，AS死亡組TC、TG、LDL-C含量顯著升高，HDL-C含量顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2各組血清 NGAL、Lp-PLA2檢測結果 與對照組相比，RA患者體內Lp-PLA2、NGAL含量顯著升高(P<0.05)。與RA緩解期患者相比，RA活動期患者Lp-PLA2、NGAL含量顯著升高(P<0.05)。與RA無AS患者相比，RA合并AS組Lp-PLA2、NGAL含量顯著升高(P<0.05)。與AS非死亡組相比，AS死亡組Lp-PLA2、NGAL含量顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組血脂指標及血清NGAL、Lp-PLA2水平比較

與對照組相比：1)P<0.05；與RA無AS組相比：2)P<0.05；與AS非死亡組相比：3)P<0.05；與RA緩解期組比較：4)P<0.05；表2同

2.3RA患者頸動脈超聲結果 與對照組相比，RA患者斑塊面積、斑塊厚度和IMT數值顯著升高(P<0.05)。與RA緩解期組相比，RA活動期組斑塊面積、斑塊厚度和IMT數值顯著升高(P<0.05)。與RA無AS組相比，RA合并AS患者斑塊面積、斑塊厚度和IMT數值顯著升高(P<0.05)。與AS非死亡組相比，AS死亡組患者斑塊面積、斑塊厚度和IMT數值顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組頸動脈超聲結果比較

2.4RA患者合并AS的相關性分析和多因素回歸分析 RA患者體內TC、TG和LDL-C含量、NGAL、Lp-PLA2含量與患者的疾病程度(活動期、緩解期)、是否合并AS、疾病結局(生存、死亡)、斑塊面積、斑塊厚度和IMT數值呈明顯正相關(P<0.05)。RA患者HDL-C含量與疾病程度(活動期、緩解期)、是否合并AS、疾病結局(生存、死亡)、斑塊面積、斑塊厚度和IMT數值呈明顯負相關(P<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示，RA患者體內TC、TG和LDL-C含量、NGAL、Lp-PLA2含量與患者是否合并AS及生存結局密切相關，是其主要的獨立危險因素(P<0.05)，HDL-C與患者是否合并AS及生存結局密切相關，是其主要保護因素(P<0.05)。表3，4。

表3 RA患者合并AS的相關性

表4 RA患者合并AS的Logistic回歸分析

3 討 論

RA作為由T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病，效應性T淋巴細胞可通過體內受體與抗原遞呈細胞、抗原肽的結合，誘導激活了炎癥因子、細胞表面分子和組胺等大量釋放，導致內皮細胞損傷和血管炎癥的產生，同時增加血小板數量，促進機體內微血栓的形成〔9,10〕；同時，TG、TC、LDL-C及HDL-C含量和功能的改變，可導致脂代謝過程中脂蛋白酯酶活性和表達異常，也加速血管內脂質沉積和脂質代謝紊亂，最終引起AS發展〔11,12〕。本研究結果說明NGAL與多種炎癥因子存在明顯相關關系，參與機體的多種病理生理過程，有可能成為新的AS生物標記物。Lp-PLA2是新近發現的AS相關血管內皮損傷因子，人體血循環中的 Lp-PLA2能夠特異性地水解內膜下氧化LDL中的氧化磷脂，生成促炎物質氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂，這兩者是強烈的促炎癥介質，能夠引起單核細胞趨化、內皮功能障礙，導致并加速AS的發展，其還可以激活蛋白水解酶破壞纖維斑塊的完整性促進AS斑塊的壞死和脫落〔13～15〕。RA患者體內的血脂代謝紊亂能破壞血管內皮正常功能，可促進 RA 患者AS的發生發展〔16〕。而與RA緩解期患者相比，RA活動期患者體內TC、TG、HDL-C和LDL-C含量不具有顯著差異，提示 RA 活動期患者存在與炎癥反應相關的脂質代謝紊亂，且可能與其心血管事件相關，與非活動期相比，活動期RA患者的心血管事件發生率可能更高。

IMTc增厚是頸AS后血管重塑的反映，所以IMTc增厚能預測早期AS，反映冠狀動脈AS的程度，本研究結果說明NGAL、Lp-PLA2含量與患者血脂異常聯合檢測可以提高對RA合并AS的早期篩查、確診、治療及RA預后判斷都具有十分重要的應用價值和臨床意義，可早期輔助診斷RA是否合并AS，判斷患者病情進展和臨床轉歸。