特布他林氧驅霧化吸入聯合有創-無創序貫通氣對老年性重癥哮喘合并呼吸衰竭患者肺功能及外周血NOD2、TIM-3 mRNA的影響

席卓娜 喬亞紅 鮑禎 程方圓 王繼芳 蘇紅見 韓利

(河南省胸科醫院呼吸二病區，河南 鄭州 450008)

哮喘是臨床常見的呼吸系統疾病，由于氣道長期受到炎性因子的浸潤，導致氣道壁結構發生肺間質增生，氣道和肺泡損傷等病變，肺換氣功能減退以及呼吸肌疲勞，最終導致呼吸衰竭〔1,2〕。臨床治療以抗炎為基礎進行綜合治療，如糖皮質激素、支氣管擴張劑等〔3〕，并輔助使用呼吸機通氣，其中不管是有創還是無創均存在一定的限制，如有創呼吸通氣創傷大，耐受性較差；無創呼吸通氣易被氣管痰液、分泌黏液堵塞，影響通氣效率〔4〕，本次試驗采用有創-無創序貫通氣治療。由于侵入操作、呼吸道的炎性反應易引起患者分泌大量黏液，因此在通氣操作過程中清除黏液至關重要。特布他林作為高選擇性腎上腺素能β2受體激動劑，通過氧驅霧化吸入的方式給藥，有利于快速分散至下呼吸道，激活腺苷酸環化酶，增加胞內的環磷腺苷水平，從而舒張平滑肌，改善氣流受限，同時霧化吸入氣還可濕化痰液，降低痰液黏性，從而有利于排除，保證呼吸通氣的順利進行〔5〕。研究顯示重癥哮喘合并呼吸衰竭患者存在嚴重的免疫失衡狀態，其中外周血核苷酸結合寡聚化結構域(NOD)2可通過識別病原相關分子模式而激活機體免疫防御；T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白(TIM)-3調控輔助性T細胞(Th)1/Th2細胞水平，發揮免疫調控功能，兩者的水平變化與疾病進展密切關聯〔6,7〕。本文進一步探討特布他林氧驅霧化吸入聯合有創-無創序貫通氣治療對老年性重癥哮喘合并呼吸衰竭患者肺功能及外周血NOD2、TIM-3 mRNA的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取河南省胸科醫院2016年8月至2018年9月收治的80例老年性重癥哮喘合并呼吸衰竭患者，男49例，女31例；年齡60～88歲，平均(73.14±4.45)歲；病程4～20年，平均(12.83±5.56)年。均符合中華醫學會哮喘學組頒布的《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標準〔8〕，處于急性發作期，且伴隨呼吸衰竭。排除標準：(1)合并糖尿病、高血壓、肺結核、自身免疫系統疾病等嚴重疾?。?2)伴隨心腦血管疾病、肝腎功能障礙、內分泌系統異常等；(3)依從性較差，近期參與其他研究試驗者。根據隨機數字化表分為研究組和對照組，每組40例，兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1?；颊呷虢M前均簽署知情同意書，且研究已獲得倫理委員會批準。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法 對照組在常規治療基礎上給予有創-無創序貫通氣治療，即常規控制感染、解痙平喘、祛痰，給予支氣管舒張劑，氣道分泌物引流，注意飲食規律和營養搭配，并進行有創-無創序貫通氣。有創通氣：建立經口鼻腔插管的人工氣道，并采用同步間歇指令通氣(SIMV)+壓力支持通氣(PSV)模式進行輔助通氣，待患者病情穩定并好轉便下調模式水平，當PSV模式水平穩定在5～8 cmH2O水平時，并保持約8 h，則可拔出氣管插管，帶上口鼻面罩呼吸機進行雙水平氣道正壓通氣(BiPAP)無創呼吸機通氣治療，根據患者的狀態和耐受程度緩慢調節吸氣壓、呼氣壓，吸氣壓從7～9 cmH2O逐步上調至13～21 cmH2O，呼氣壓從3～4 cmH2O逐步上調至6～8 cmH2O。隨著呼吸穩定，病情好轉，可撤離無創呼吸機。觀察組在對照組基礎上采用氧氣驅動霧化吸入特布他林，硫酸特布他林霧化液 2.5 mg(廠家：阿斯利康公司；規格：5 mg/ 2 ml)溶于2～3 ml生理鹽水，霧化吸入器與給氧裝置相連，設置氧流量為5～6 L/min，10～15 min/次，2次/d，每次霧化結束后需漱口?；颊咧委熯^程中密切關注各項心肺功能指標，定時監測患者心率、血壓、呼吸等體征，兩組治療療程均為1 w。

1.3觀察指標 血氣指標：治療前、治療7 d后測量患者動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SpO2)。

肺功能指標：治療前、治療7 d后測量患者第1秒用力肺活量占預計值百分比(FEV1%)，FEV1占用力肺活量(FVC)的比值(FEV1/FVC)，最大呼氣峰流速(PEF)。各肺活量值用捷斯特肺功能儀(產地：日本；型號：CHESTGRAPH HI-10)測定。

療效評價〔8〕：顯效：呼吸困難明顯減輕，咳嗽、咯痰明顯好轉，發紺明顯消失，血氣指標顯示正常；有效：呼吸困難緩解，咳嗽、咯痰有所好轉，發紺有所消失，血氣指標顯示基本正常；無效：呼吸困難，咳嗽、咯痰、發紺等癥狀不見好轉，甚至加重，血氣指標顯示不正常。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。統計兩組治療期間不良反應發生情況，平均住院天數、氣管插管率及呼吸機相關性肺炎(VAP)發生率。

炎性指標：分別于治療前、治療7 d早晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min，上清液體置入P管中并于-70℃下保存。應用酶聯免疫吸附試驗檢測EP管中血清白細胞介素 (IL)-6、IL-18、IL-1β水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。mRNA水平檢測：測定治療前及治療7 d后NOD2、TIM-3 mRNA表達量。兩組于設定日期清晨空腹采集外周抗凝血約2 ml，然后加入淋巴液提取外周血單核細胞，加裂解液200 μl，于4℃條件下震蕩30 min，并12 000 r/min離心20 min，采用TRIzol試劑盒(北京華邁科生物技術有限責任公司)提取血清總RNA，以5 μl血清總RNA為模板，按TaqMan MicroRNA逆轉錄試劑盒(美國GeneCopoeia)說明書要求，將提取的總RNA反轉錄成cDNA，使用熒光定量PCR擴增儀(ABI 公司)并按照Taqman探針試劑盒要求，以β-action作為內參基因，檢測NOD2、TIM-3 mRNA相對表達量(2-ΔΔCt)〔7〕，其中ΔΔCt=CT目標mRNA-CT內參基因。

1.4統計學分析 采用SPSS20.0 軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后血氣指標比較 兩組治療前各血氣指標差異無統計學意義(P>0.05)。研究組治療后PaO2、SpO2顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血氣指標比較

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.2兩組治療前后肺功能指標比較 治療前，兩組肺功能指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組均明顯改善，且研究組FEV1%、FEV1/FVC、PEF均顯著高于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標比較

2.3兩組治療效果比較 研究組總有效率為95.00%(顯效25例，有效13例，無效2例)，顯著高于對照組(80.00%；顯效18例，有效14例，無效8例)，差異有統計學意義(χ2=4.110,P=0.043)。

2.4兩組治療前后炎性指標比較 治療前，兩組炎性指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組IL-1β、IL-6、IL-18水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較

2.5兩組治療前后NOD2、TIM-3 mRNA水平比較 治療前，兩組NOD2、TIM-3 mRNA水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后NOD2、TIM-3 mRNA水平比較

2.6其他情況 研究組平均住院天數、氣管插管率顯著低于對照組(P<0.05)，VAP發生率低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組其他情況比較〔n(%),n=40〕

3 討 論

哮喘作為一種常見的呼吸內科疾病，隨著環境的污染、生活方式的改變，發病率逐年增加，哮喘的病因尚未明確，一般認為是嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞等免疫細胞引發的氣道慢性炎癥，可引起氣道狹窄、痙攣甚至重塑，從而降低肺功能，最終導致呼吸衰竭〔2,9〕。目前對于重癥哮喘合并呼吸衰竭的治療，臨床的常規治療方案為抗過敏、解痙、抗炎及吸氧等，但是治療效果不佳，容易產生藥物抵抗，導致哮喘反復發作。盡管有創機械通氣是常用的支持手段，但創傷較大，患者耐受性較差，容易引發VAP，而無創呼吸治療通過優化呼吸壓、吸氣壓以降低患者吸氣做功，從而緩解呼吸肌的疲勞，改善通氣功能，恢復呼吸功能〔10〕，但患者通氣過程中分泌物較多，從而降低通氣效率，因此采用有創-無創序貫通氣可有效提高通氣效率。呼吸機通氣治療作為一種輔助治療措施，只能從表觀上對患者病癥進行改善，但對于炎性因子的侵襲、痰液的黏附及氣道的高反應性，無法進行有效阻斷或排出。研究顯示，特布他林可通過激動小氣道及終末支氣管上腎上腺素能β2受體，從而增加細胞內cAMP水平和降低胞內Ca2+水平，刺激支氣管平滑肌收縮功能，增加支氣管黏膜內的清除能力，以氧驅霧化吸入的方式給予特布他林則可以使較高的濃度達到病灶部位，降低循環系統血藥濃度，從而較快提高藥效，并降低全身性的毒副反應〔11〕。本研究結果表明，特布他林氧驅霧化吸入聯合有創-無創序貫通氣可有效治療老年性重癥哮喘合并呼吸衰竭，且進一步證實聯合用藥可通過減少通氣時間，從而降低有創通氣引起的VAP發生，最終縮短住院時間，有利于預后。

重癥哮喘合并呼吸衰竭往往伴隨嚴重的異常炎性反應，從而引起肺功能受損，呼吸異常。本研究結果表明，聯合治療可顯著改善患者異常炎性反應，從而減輕炎性因子對肺組織的損傷，改善肺功能，最終有利于呼吸功能的改善。有研究認為，霧化吸入時用氧驅動給予特布他林，由于霧粒較小(3～6 μm)，可快速、有效擴散至下呼吸道，從而立刻發揮藥效，改善缺氧，提高支氣管黏膜內的清除能力〔5〕。同時霧化吸入還能濕化痰液，避免支氣管干涸，降低呼吸機侵入操作對咽部的刺激和損傷，從而降低炎性反應，保護呼吸道黏膜，降低感染可能性及減少破損組織潰爛、滲出液等，故而有利于損傷肺組織的修復，提高患者的呼吸功能，最終表現為血氣指標顯著改善。

NOD2的基因表達水平與哮喘進展密切關聯，其可以通過信號傳導從而啟動適應性免疫，激活機體免疫防御〔12〕。TIM-3是一種細胞表面免疫調控分子，可通過調控Th1/Th2細胞水平，從而促進IL-2的表達，發揮免疫調控功能，誘導哮喘的發生發展〔6,13〕。NOD2、TIM-3共同維持體內免疫功能的穩態，而重癥哮喘患者體內各水平的失衡，導致免疫異常，引起異常炎性反應。本研究結果表明，聯合治療可有效改善患者NOD2和TIM-3 mRNA水平，從而改善免疫功能，減輕異常炎性的侵襲。研究認為，氧驅霧化吸入特布他林通過有效提高患者的支氣管平滑肌收縮功能，提高黏膜廓清能力，從而使得呼吸機侵入操作引起的痰液可被迅速清除〔14〕，從而保證了無創呼吸的順利進行，同時濕潤的霧化氣可潤滑支氣管，降低了導管侵入引起的支氣管壁的損傷，避免病菌侵襲，減輕免疫系統的激活，降低炎性反應。有創-無創通氣的序貫通氣避免了各自的不利因素，配合充足的氧氣輸入，可有效防止氣道陷閉，改善肺泡的通氣不足，從而維持正常的呼吸狀態〔15，16〕。

綜上所述，特布他林氧驅霧化吸入聯合有創-無創治療對老年性重癥哮喘合并呼吸衰竭效果顯著，可有效改善患者NOD2、TIM-3 mRNA水平，從而調控免疫功能，減輕炎性反應，有利于呼吸功能的改善和疾病預后。