阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者骨代謝標志物、甲狀腺功能的變化及相關性

黃占強 王兆鵬 齊海花 曹亞文 王娜

(承德醫學院附屬醫院 1老年病科，河北 承德 067000；2皮膚科)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是包括復發性的呼吸暫停和間歇的缺氧發作〔1〕為特征的睡眠功能紊亂。缺氧與OSAHS相關聯引起氧化應激增加、內皮功能障礙和交感神經活動〔2〕，反過來又會對其他器官和系統引起負面影響〔3～5〕。國外文獻上只有有限的研究表明OSAHS與骨密度存在關聯〔6～8〕，發生在呼吸暫停期間的間歇缺氧被認為對骨代謝有負面影響〔9〕。骨質疏松程度及治療效果可通過骨代謝標志物反映。國外沒有研究評估骨密度和骨轉換標志物總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(tPINP)水平。本研究的目的是明確骨代謝標志物在OSAHS及非OSAHS患者的差異。

OSAHS患者甲狀腺功能減退患病率的報告差異很大，達2%～11%〔10，11〕，雖然甲狀腺功能減退是OSAHS的一個公認的危險因素，但仍有一些爭議，主要是由于研究報告缺乏臨床相關的關聯〔10〕。此外，有關OSAHS與亞臨床甲狀腺功能減退之間關聯的數據還不充分〔12〕。本研究評估OSAHS與甲狀腺功能之間的相關性及OSAHS患者篩查甲狀腺功能的必要性。

1 材料和方法

1.1研究對象 選取2016年3月至2018年12月于承德醫學院附屬醫院老年病科行多導睡眠監測儀明確診斷OSAHS患者89例，根據《OSAHS診治指南》〔13〕標準，依據呼吸暫停低通氣指數(AHI)分為輕、中、重度3組，AHI定義為在睡眠過程中每小時呼吸暫停加低通氣發生次數總和，AHI≥5次/h被認為有OSAHS，輕度組29例(5次/h≤AHI<15次/h)、中度組30例(15次/h≤AHI<30次/h)，重度組30例(AHI≥30次/h)，對照組為排除OSAHS患者36例，受試者均來自本地區，排除標準：慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、風濕性疾病，既往有導致代謝障礙的疾病：神經性厭食癥，如甲狀腺功能亢進，惡性腫瘤等疾病，接受骨質疏松治療或藥物治療可能影響骨代謝(噻嗪類、華法林、非甾體抗炎藥、肝素、激素替代治療)及接受過或正在接受持續氣道正壓通氣治療的患者。研究經承德醫學院附屬醫院倫理委員會同意。

1.2研究方法

1.2.1體格檢查 記錄受試患者體重、身高，計算體重指數(BMI)。

1.2.2檢驗指標 所有受試患者抽血檢驗血磷(P)、血鈣(Ca)、甲狀旁腺激素(PTH)、tPINP及血清β膠原特殊序列(β-CTX)、血清25羥維生素(25OH)D及血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，血清游離甲狀腺素(FT4)、血清促甲狀腺素(TSH)等。

1.2.3睡眠監測 所有患者接受夜間睡眠監測儀(型號：美國飛利浦Alice-PDX)檢測(時間大于7 h)，測試前8 h停用鎮靜類藥物或其他興奮類飲料，如咖啡、可樂、濃茶等，記錄患者AHI。

1.3統計學處理 采用SPSS21統計學軟件進行χ2檢驗、t檢驗、方差分析、Pearson相關分析。

2 結 果

2.1一般情況比較 各組性別、年齡、基礎疾病無統計學差異(P>0.05)，輕、中度組與對照組BMI無統計學差異(P>0.05)，重度組與對照組BMI有統計學差異(P<0.05)。見表1。

2.2各組骨代謝標志物指標比較 各組血P、Ca、PTH、25(OH)D比較差異無統計學意義(P>0.05)；中、重度組血β-CTX、tPINP水平較對照組及輕度組顯著增加(P<0.05)，重度組血β-CTX、tPINP水平與中度組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 各組一般情況比較

與對照組比較：1)P<0.05

表2 對照組與OSAHS組骨代謝標志物指標比較

與對照組比較：1)P<0.05；與輕度組比較：2)P<0.05

2.3各組甲狀腺功能相關指標比較 對照組與輕、中、重度3組患者甲狀腺功能相關指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。4組患者均無甲狀腺功能減退癥，對照組發現亞臨床甲狀腺功能減退癥1例(2.8%)，輕、中度組1例(3.5%、3.3%)，重度組2例(6.7%)，各組之間無統計學差異(P>0.05)。

表3 各組甲狀腺功能相關指標的比較

2.4各項指標與AHI的相關性分析 通過Pearson相關性分析顯示，BMI、tPINP、β-CTX與AHI呈正相關(r=0.578、0.500、0.626，P<0.01)，血Ca、血P、25(OH)D、PTH與AHI無相關性(r=0.141、-0.156、-0.101、0.217，P>0.05)。

2.5甲狀腺功能相關指標與AHI的相關性 FT3、FT4、TSH與AHI無相關性(r=0.168、0.123、0.034，均P>0.05)。

3 討 論

國外研究顯示OSAHS患者的缺氧發生與骨代謝呈負性作用。慢性缺氧加速骨的再吸收通過下調成骨分化和加速破骨細胞活動〔14，15〕。骨代謝標志物反映骨質疏松程度及進展。研究表明OSAHS患者存在系統性炎癥反應增加，白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)、C反應蛋白(CRP)已經被證實〔16～18〕。OSAHS經常發生在肥胖患者，肥胖通過體重介導和產生細胞因子及激素影響骨代謝〔19〕。缺氧已被證實增加人類和動物模型破骨細胞的數量和體積〔20，21〕，通過增加血管內皮生長因子、IL-6的表達提升破骨細胞的作用〔20〕，減少破骨細胞分化和成熟〔22〕。國外目前有3個研究評估骨代謝和OSAHS之間的關系。前兩個研究由Uzkeser等〔7〕和Tomiyama等〔8〕報道，是一個小的研究人群，他們的發現為OSAHS組骨代謝的損傷提供了證據。Tomiyama等〔8〕研究50例有OSAHS的患者和15例對照患者，作為骨吸收標志物，他們發現細胞因子和尿液CTX水平在嚴重OSAHS患者與對照組及輕度OSAHS組患者升高有差異，并記錄了經過3 w持續氣道正壓(CPAP)的治療這些標志物水平減低。Terzi等〔23〕研究顯示，血β-CTX水平在OSAHS組也同樣升高。增加的氧化應激、缺氧和炎癥或許也會影響OSAHS患者的骨代謝。缺氧直接引起骨細胞功能異常和缺氧相關性疾病，如慢性呼吸紊亂和貧血，它們和骨質減少相關聯〔24，25〕。成骨細胞和破骨細胞之間的平衡由于缺氧有利于破骨細胞而被打破〔7〕。缺氧也可刺激脂肪生成，破骨細胞和脂肪細胞起源于相同的前體細胞，脂肪生成可阻止成骨細胞分化〔26〕，本研究提示BMI與OSAHS程度輕、重呈正相關，提示肥胖患者發生骨質疏松的風險增加可能與缺氧有關。

本研究生化指標中tPINP為骨形成標志物，β-CTX為骨吸收標志物，本研究結果支持中、重度OSAHS組血tPINP、β-CTX較對照組及輕度組升高，AHI與tPINP、β-CTX、BMI呈正相關，因此針對骨質疏松患者，如合并OSAHS，在應用藥物治療骨質疏松同時，應積極改善患者缺氧情況，定期監測骨代謝標志物水平，同時減輕體重、避免鎮靜藥物等治療，必要時可應用無創呼吸機改善氧合。

國外研究提示有幾種機制可能在OSAHS和甲狀腺功能減退的關聯中發揮作用。OSAHS與甲狀腺功能減退之間的關系的機制包括黏膜蛋白沉積在上氣道導致上氣道阻塞，神經病變引起的咽擴張肌調節控制紊亂及呼吸中樞抑制的可能性〔27〕，患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的患者更容易出現虛弱和肌痛，這些患者的肌力降低，可能導致骨骼肌力量不足，對正常的通氣或上呼吸道通暢至關重要〔28，29〕。實際上，患有繼發性呼吸暫停的甲狀腺功能減退患者可能被誤診為原發性OSAHS。這兩種情況下常見的癥狀和體征包括：肥胖、疲勞、性欲下降、情緒低落、注意力不集中、打鼾和出現呼吸暫停。臨床表現的重疊在睡眠診所的患者中造成了OSAHS診斷的重大風險，這些患者實際上未診斷出甲狀腺功能減退〔11，30〕。外亞臨床甲狀腺功能減退的個體往往是少癥狀，臨床表現可以包括非特定的癥狀，部分類似于明顯的甲狀腺功能減退，如疲勞、虛弱、體重增加、冷耐受和便秘〔12〕。Bahammam等〔31〕認為，除非根據癥狀或體征懷疑甲狀腺功能減退，否則OSAHS患者中新診斷的甲狀腺功能減退病例的患病率太低，無法進行常規篩查。Ozcan等〔32〕進行了另一項研究，其發現支持亞臨床和臨床甲狀腺功能減退的篩查，包括203例輕度到重度OSAHS患者，在評估甲狀腺功能時，發現11%(n=22)的患者有亞臨床甲狀腺功能減退和2%(n=4)明顯甲狀腺功能減退。甲狀腺功能與OSAHS嚴重程度之間沒有顯著相關性，但由于病例數較少，該研究可能說服力差。然而，研究人員認為，OSAHS患者的甲狀腺功能評估是有必要的，這似乎不受這個研究結果的支持。

本研究OSAHS組共發現亞臨床甲狀腺功能減退患者4例，對照組1例，未發現甲狀腺功能減退癥患者，各組之間無統計學差異，雖然AHI與FT3之間無相關性，但是P值接近0.05，如進行大樣本觀察可能會得出更有說服力的結果，因此臨床工作中建議OSAHS患者常規篩查甲狀腺功能，這樣才能使更多患者受益。

本研究的局限性包括缺乏評估其他因素(身體活動水平，營養、鈣攝入，日光暴露)可能會影響骨代謝，同時沒有檢查患者有沒有骨性關節炎等可能，既往國外及國內相關性研究較少，同時樣本量小，進一步的對照研究OSAHS與骨代謝標志物及甲狀腺功能之間的關系需要更大數量的患者組成。