吡格列酮聯(lián)合利拉魯肽對(duì)老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血漿脂聯(lián)素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1水平的影響

徐曉東 徐浩 王姍姍 陳光明

(金華市中心醫(yī)院 1內(nèi)分泌代謝科，浙江 金華 321000；2檢驗(yàn)科)

糖尿病是常見的非感染性慢性疾病，其中2型糖尿病占90%以上，且有較高發(fā)病率〔1〕。非酒精性脂肪肝是一種慢性代謝性疾病，通常無(wú)肝病病史及長(zhǎng)期酗酒，但其可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌〔2，3〕。目前，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但胰島素抵抗引起的代謝功能失常是普遍認(rèn)可的誘發(fā)因素之一。采取及時(shí)有效的方案治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝方法具有重要意義〔4～6〕。本研究探討吡格列酮聯(lián)合利拉魯肽對(duì)老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血漿脂聯(lián)素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇金華市中心醫(yī)院于2014年6月至2017年6月接受診治的老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者62例，符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)中關(guān)于2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《非酒精性脂肪肝病診療指南》〔7〕中關(guān)于非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)表法分為對(duì)照組與治療組，各31例。對(duì)照組男18例，女13例；年齡61～74〔平均(67.83±4.42)〕歲；糖尿病病程(4.56±1.23)年；脂肪肝程度：輕度8例，中度17例，重度6例。治療組男19例，女12例；年齡60～75〔平均(68.32±4.76)〕歲；糖尿病病程(4.72±1.18)年；脂肪肝程度：輕度7例，中度16例，重度8例。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病和非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為首診；②年齡60～75歲；③近1個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用任何護(hù)肝藥物；④與患者及其家屬簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物性肝病、病毒性肝炎、飲酒史等其他肝病；②心肺、肝腎功能嚴(yán)重不全；③合并甲亢或甲減；④對(duì)本文研究藥物過敏者。

1.3方法 兩組均維持原降糖方案，且進(jìn)行控制和合理運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組：給予利拉魯肽注射液(生產(chǎn)企業(yè)：丹麥諾和諾德公司；注冊(cè)證號(hào)：S20160004)，初始劑量0.6 mg/次，每日1次，按照患者病情調(diào)整劑量，最大劑量不超過1.8 mg/d；治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上鹽酸格列吡酮片(生產(chǎn)企業(yè)：武田藥品工業(yè)株式會(huì)社；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140082)初始劑量15 mg/次，每日1次，按照患者病情調(diào)整劑量，最大劑量不超過45 mg/d。兩組療程均為12 w。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：患者治療12 w末肝臟B超、CT影像學(xué)檢查正常，患者消化不良、飲食異常及肝區(qū)不適等癥狀消失；②有效：患者治療12 w末肝臟B超、CT影像學(xué)檢查改善，患者消化不良、飲食異常及肝區(qū)不適等癥狀改善；③無(wú)效：患者治療12 w末肝臟B超、CT影像學(xué)檢查無(wú)改善，患者消化不良、飲食異常及肝區(qū)不適等癥狀無(wú)改善。

1.5指標(biāo)檢測(cè)

1.5.1血清標(biāo)本采集 于治療前與治療12 w末清晨空腹抽取外周靜脈血6 ml，離心半徑10 cm，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，于-20℃下保存待測(cè)。

1.5.2糖代謝指標(biāo)測(cè)定 采用羅氏公司快速血糖儀及配套試劑盒測(cè)定空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)，采用拜耳醫(yī)藥公司糖化血紅蛋白儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.5.3肝功能測(cè)定 取1.5.1項(xiàng)下血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。

1.5.4血清脂聯(lián)素和TGF-β1水平測(cè)定 取1.5.1項(xiàng)下血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定脂聯(lián)素和TGF-β1水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 見表1。治療組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組療效比較〔n(%)，n=31〕

2.2兩組治療前后糖代謝變化比較 見表2。兩組治療后FPG、HbA1c和2 h PG較治療前顯著降低(P<0.05)；治療組治療后FPG、HbA1c和2 h PG顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后糖代謝水平比較

與本組治療前比較：1)t=15.654；2)t=21.023;3)t=14.299;4)t=16.291;5)t=16.443;6)t=23.166，均P<0.05

2.3兩組治療前后肝功能水平比較 見表3。兩組治療后ALT、GGT和AST水平較治療前顯著降低(P<0.05)；治療組治療后ALT、GGT和AST水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后肝功能水平比較

與本組治療前比較：1)t=6.644；2)t=6.934；3)t=6.225；4)t=11.909；5)t=7.229；6)t=13.001，均P<0.05

2.4兩組治療前后血清脂聯(lián)素和TGF-β1水平比較 見表4。兩組治療后血清脂聯(lián)素較治療前顯著升高，而TGF-β1水平較治療前顯著降低(P<0.05)；治療組治療后血清脂聯(lián)素顯著高于對(duì)照組，而TGF-β1水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清脂聯(lián)素和TGF-β1水平比較

與本組治療前比較：1)t=17.065;2)t=17.926;3)t=11.400;4)t=19.308，均P<0.05

3 討 論

2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝常伴發(fā)胰島素抵抗和肥胖，促進(jìn)糖尿病進(jìn)一步發(fā)展，從而形成一種惡性循環(huán)，導(dǎo)致合并非酒精性脂肪肝的糖尿病患者治療難度及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加〔8，9〕。因此，采取及時(shí)有效治療方法尤為重要。吡格列酮是較為典型的一種胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物。藥理研究表明，吡格列酮可激活受體，有效緩解脂質(zhì)的代謝失常，從而能夠逐漸恢復(fù)肝臟脂肪的正常代謝，對(duì)避免肝炎病變，保護(hù)肝功能具有積極作用〔10〕。此外，吡格列酮還可有效消耗體內(nèi)血糖和血脂，降低GGT和ALT數(shù)量，對(duì)肝臟的炎性病變具有良好預(yù)防作用〔11〕。利拉魯肽是高血糖素樣肽的一種類似物，主要以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島素分泌，且可抑制胰高糖素的分泌，抑制食欲、延緩胃排空，發(fā)揮降糖減重作用〔12～14〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，利拉魯肽可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激改善脂毒性，明顯降低糖尿病大鼠肝臟脂質(zhì)含量，減輕肝臟脂肪變〔15〕。本研究表明吡格列酮聯(lián)合利拉魯肽獲得良好療效，可改善患者糖代謝及肝功能。

脂聯(lián)素主要由脂肪細(xì)胞分泌，動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖及2型糖尿病常會(huì)導(dǎo)致血清脂聯(lián)素水平降低。脂聯(lián)素主要通過抑制平滑肌細(xì)胞的增殖及泡沫細(xì)胞的形成，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程〔16〕。此外，脂聯(lián)素可通過激活蛋白激酶刺激肝臟及骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用，且可激活磷酸酰基輔酶A碳酸酶，改善胰島素抵抗〔17〕。臨床研究報(bào)道顯示，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清脂聯(lián)素水平明顯降低〔18〕。TGF-β1主要由多種細(xì)胞內(nèi)分泌，如內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞及單核細(xì)胞等，是強(qiáng)效的一種促纖維化形成的細(xì)胞因子，能夠通過刺激細(xì)胞外基質(zhì)的合成且抑制其降解，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化的形成。本研究表明，吡格列酮聯(lián)合利拉魯肽可提高脂聯(lián)素水平及降低TGF-β1水平。