P53陽性華氏巨球蛋白血癥1例

胡迷迷 宋 奎，2▲

1.吉首大學醫學院，湖南吉首 416000；2.吉首大學第一附屬醫院血液內科，湖南吉首 416000

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）是一種伴有單克隆免疫球蛋白M（IgM）分泌的淋巴漿細胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL），占LPL 總數的90%～95%，是一種少見的惰性B細胞淋巴瘤。其發病率較低，臨床表現高度異質，加之臨床醫生對WM 的認識不足，極易引起漏診和誤診。MYD88L265P 位點突變是WM 診斷及鑒別診斷的重要分子學標志，90%以上的WM 患者被證實存在MYD88L265P 位點突變。P53 基因異常是導致B 細胞淋巴瘤的重要因素，但在LPL/WM 的發生發展中較為少見。目前國內關于WM 的研究較少，現報道1例P53陽性MYD88 陰性WM，并結合文獻進行復習，以提高對該病的認識。

1 病例資料

患者男，51歲，因“咳嗽咳痰20 d，納差乏力半個月”于2020年2月23日入吉首大學第一附屬醫院消化內科。查體：神清合作，面頰潮紅，無明顯貧血貌。全身皮膚、黏膜及鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結無腫大及壓痛。雙肺呼吸音清，雙下肺可聞及少許濕性啰音，心律齊，未聞及雜音。腹部平軟，上腹部輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。輔助檢查如下。血常規+C反應蛋白：白細胞8.16×109/L，紅細胞3.44×1012/L，血紅蛋白濃度100 g/L，血小板計數106×109/L，C反應蛋白78.28 mg/L；常規生化：總蛋白107.9 g/L，白蛋白30.3 g/L，球蛋白77.6 g/L，白球比0.39，尿酸582 μmol/L；尿沉渣：尿蛋白+；免疫功能監測：C反應蛋白51.50 mg/L，IgG 6.97 g/L，IgM 89.80 g/L，KAP 輕鏈1.48 g/L，LAM 輕鏈21.80 g/L。腹腔彩超：未見明顯異常聲像。腹部彩超：右肝數枚偏高回聲結節——血管瘤可能；脾大。胃鏡檢查：慢性非萎縮性胃炎。胸部CT 成像：支氣管疾患。患者因球蛋白顯著增高經血液科會診后于2020年2月26日轉入吉首大學第一附屬醫院血液內科治療，復查血常規示：白細胞4.63×109/L，紅細胞2.55×1012/L，血紅蛋白濃度74 g/L，血小板計數100×109/L，C反應蛋白30 mg/L；急診生化（干化學）：總蛋白115.0 g/L，白蛋白32.1 g/L，球蛋白82.9 g/L，白球比0.39，尿素7.6 mmol/L，肌酐109.60 μmol/L，血糖14.36 mmol/L，尿酸678 μmol/L，鈣2.91 mmol/L；凝血七項：凝血酶原時間（PT）16.00 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）46.90 s，纖維蛋白原（FIB）含量2.819 g/L，凝血酶時間（TT）21.20 s，D-二聚體0.05 μg/mL，纖維蛋白原降解產物（FDP）11.16 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ54.77%。顱腦MRI：①雙側基底節區及胼胝體壓部右份異常信號，性質待定：炎性病變如免疫相關性病變？ 脫髓鞘病變？ 腫瘤性病變如淋巴瘤或其他腫瘤？ ②雙側額頂葉深部腦白質內信號改變。2020年2月27日完善骨穿，骨髓涂片示：漿細胞比例增高，淋巴細胞比例偏高，成熟紅細胞緡線狀排列骨髓象，不除外淋巴漿細胞淋巴瘤。骨髓流式細胞學示：可見約4.36%漿細胞，其免疫表型為CD38+，CD138+部分，CD19-，CD56-，胞內免疫球蛋白Lambda 輕鏈限制性表達，提示為單克隆漿細胞；可見約23.24%異常B淋巴細胞，其免疫表型為CD34-，CD19+，CD20+部分，CD23+部分，FMC7-，CD5-，CD10-；包膜免疫球蛋白Kappa/Lambda 輕鏈表達不明顯，提示為異常B 淋巴細胞。骨髓活檢示：鏡下可見骨髓有核細胞增生程度極度活躍（造血面積約90%）；淋巴細胞呈灶片狀分布，漿細胞散在易見；骨髓間質未見膠原纖維增生。免疫組化：CD20 灶片狀（+）；CD38 局部散在（+）；CD138局部（+）；Cyclin-D1 偶見（+）；CD23 散在少（+）；CD79a 散在（+）；CD5 小灶（+）；Ki-67（＜5%+）。結合免疫組化及流式，符合B 細胞淋巴瘤，傾向淋巴漿細胞淋巴瘤。染色體核型分析：部分發現多條染色體遺傳。核型：46，XY，add（7）（q22），add（13）（q32）[1]/45，45，idem，add（6）（q21），-8，add（15）（p11）[4]/46，XY[5]。尿本周氏蛋白電泳：λ 輕鏈、λ 游離輕鏈泳道發現異常單克隆條帶。血清蛋白電泳：發現M 蛋白條帶，M 蛋白含量：26.03%。血清免疫固定電泳：IgM、λ 泳道發現異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白類型為IgM-λ型。綜合以上診斷考慮LPL/WM，即予血漿置換、抗凝、調節腸道菌群等對癥治療，2020年2月29日開始給予BRD 方案化療[硼替佐米（南京正大天晴制藥有限公司；國藥準字H20183261；規格：1 mg×1 支/盒）2 mg 第1、4、8、11天，利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司；國藥準字J201 70034；規格：100 mg∶10 mL×1 支）600 mg 第11 天，地塞米松（鄭州卓峰制藥有限公司；國藥準字H41020055；規格:5 mg∶1 mL×1 支）20 mg 第1～2、4～5、8～9、11～12天，并輔以水化、護胃止嘔、護肝等處理。2020年3月4日復查急診生化：總蛋白74.9 g/L，白蛋白32.0 g/L，球蛋白42.9 g/L，白球比0.75，鈣2.05 mmol/L。患者自覺癥狀好轉，于2020年3月12日出院。

出院后在家休息，2020年3月18日因 “突發意識障礙2 d”于吉首大學第一附屬醫院急診科就診，予以護胃、擴管、護腦維持水電解質平衡等對癥治療后，患者意識轉清，反應遲鈍，為求進一步診治遂入吉首大學第一附屬醫院血液內科。查體：神志清楚，反應遲鈍，營養中等，貧血貌。全身皮膚、鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。口唇欠紅潤，雙肺未聞及啰音，心律齊，無雜音。腹部平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。四肢肌力3～4級，肌張力正常，雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。血常規+網織紅：白細胞2.55×109/L，紅細胞2.20×1012/L，血紅蛋白濃度67 g/L，血小板計數45×109/L；肝功能常規檢查：總蛋白110.6 g/L，白蛋白27.5 g/L，球蛋白83.1 g/L，白球比0.33；腎功能：尿素2.17 mmol/L，肌酐53.0 μmol/L，β2-微球蛋白3.70 mg/L；生化示：鈣2.73 mmol/L；凝血常規檢查：PT 18.50 s，APTT 67.60 s，FIB 2.283 g/L，TT 19.00 s；免疫功能監測：C反應蛋白38.40 mg/L，IgA 1.87 g/L，IgG 4.86 g/L，IgM 78.20 g/L，KAP 輕鏈3.03 g/L，LAM 輕鏈10.90 g/L。血液腫瘤P53 基因突變檢測示陽性。MYD88 基因L265P 突變檢測示陰性。顱腦CT：雙側基底節區腔隙性腦梗死。治療上予以血漿置換、改善循環、增強免疫及對癥支持治療。結合分子生物學結果：P53 基因突變示陽性，MYD88 基因L265P 突變陰性；提示疾病預后差，建議使用布魯頓酪氨酸激酶 （Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制劑伊布替尼抗腫瘤治療，家屬商議后要求放棄治療于2020年3月21日出院。

2 討論

WM 是一種較為罕見的惡性B 細胞淋巴瘤[1]，歸類于LPL 亞型的一種，發病率約為3/100萬人[2-3]，2001年世界衛生組織將WM 更名為“LPL/WM[4]”。目前有關LPL/WM 發病機制并不是很明確，認為先天遺傳傾向和后天環境都參與其發病。淋巴漿細胞增生導致血清單克隆IgM 水平增高是LPL/WM 的特征，該病通常沒有明顯的臨床癥狀，乏力、貧血、淋巴結及肝脾腫大為LPL/WM 較常見的癥狀，且由于單克隆IgM 合成增加可引發高黏滯血癥，出現頭痛、視覺障礙、聽力下降、共濟失調甚至意識障礙，部分患者可出現腎功能損害、蛋白尿以及周圍神經障礙等[5]。診斷WM 應符合以下兩大條件：①病理檢查證實骨髓中有淋巴漿細胞浸潤；②外周血中單克隆IgM 水平增高。由于LPL/WM 為排他性診斷，需與其他類型單克隆IgM 疾病和惰性B 細胞淋巴瘤相鑒別，與其他類型單克隆IgM 疾病鑒別如下。①IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）：滿足MGUS 的診斷標準（M 蛋白＜30 g/L、骨髓漿細胞＜10%、無全身癥狀）且不存在骨髓的淋巴漿細胞浸潤。②IgM型多發性骨髓瘤：極為罕見，僅占多發性骨髓瘤的0.5%，可出現CRAB 表現（高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨病），伴有典型的溶骨性病變，骨髓浸潤的腫瘤細胞為漿細胞，表達CD38、CD138 及CD56，但B 細胞標記CD19、CD20、CD45 多為陰性，疑難病例行骨髓熒光免疫原位雜交有助于診斷多發性骨髓瘤。與其他類型的B 細胞慢性淋巴增殖性疾病鑒別：WM 典型的腫瘤細胞是有輕鏈限制性表達的B 淋巴細胞、漿細胞及淋巴漿細胞；但不典型的LPL/WM 與邊緣區淋巴瘤伴漿細胞分化時尤其難以鑒別[6]。因此在診斷LPL/WM 時，需要與臨床表現、免疫表型、病理學及遺傳學等結合進行綜合判斷。該例患者有乏力、貧血、脾大及IgM 升高所致高黏滯血癥等相關臨床表現，血常規示三系減少、外周血中單克隆IgM 水平升高顯著，免疫固定電泳IgM-λ陽性；骨髓涂片與流式提示單克隆淋巴細胞和漿細胞增多，故診斷考慮LPL/WM。

不是所有的WM 患者都需要治療，只有當WM患者出現治療指征時才需要治療。出現體重下降、淋巴結增大、高黏滯血癥、冷球蛋白血癥、癥狀性器官長大、器官或組織浸潤、與疾病相關的血細胞減少、疾病相關淀粉樣變性等臨床表現是WM 的治療指征，而單純血清單克隆IgM 水平增高不是WM 的治療指征。目前已知WM 無法治愈，治療目的是控制癥狀及預防終末器官損害，并非尋求血液學疾病的完全緩解[7]。但由于此病少見，尚無標準的治療方案，需要根據患者年齡、主要癥狀及臟器損傷、是否存在高黏滯綜合征、是否有自體造血干細胞移植（ASCT）計劃等選擇個體化治療[6]。利妥昔單抗聯合化療藥物可作為LPL/WM患者的首選方案，包括R-Benda 方案（利妥昔單抗聯合苯達莫司汀）、BRD 方案（硼替佐米、利妥昔單抗、地塞米松）、DRC 方案（地塞米松、利妥昔單抗、環磷酰胺）[7]。此外，國際預后系統（ISS）指出，年齡、血紅蛋白計數、血小板計數、血β2-微球蛋白水平及血清單克隆IgM 水平是影響WM 預后的獨立危險因素。近年有研究顯示，MYD88L265P 突變狀態也是WM 的預后因素，伴有MYD88L265P 突變的WM 患者的預后要明顯優于無MYD88L265P 突變的患者[8]。由于該患者有治療指征，故采用了BRD 方案化療，然而治療效果并不理想，考慮與患者存在復雜染色體、P53 基因突變等多種不良預后因素有關。

在基因診斷學層面上，MYD88L265P 位點突變被證實在WM 患者診斷中具有重要意義，超過90%WM患者存在MYD88L265P 位點突變[9]，且在邊緣區淋巴瘤、IgM型MGUS、非生發中心來源的彌漫大B 細胞淋巴瘤等疾病中也存在MYD88L265P 位點突變[10]，所以MYD88L265P 位點突變并不是WM 患者獨特的遺傳學標志，不能作為WM 的特異性診斷標記[11]。抑癌基因P53 定位于17p13，全長約20 kb，由11個外顯子組成。P53 基因缺失在B 淋巴細胞腫瘤的發生和發展中是一個比較常見的事件。Nguyen-Khac 等[12]認為P53 基因缺失與慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤等小B 淋巴細胞性腫瘤的不良預后有關。Poulain 等[13]對125例WM 患者進行P53 突變研究，認為P53 的改變可能是WM 一個潛在的預后因素。有研究認為P53 的改變（缺失、突變或單親二倍體）可導致基因畸變率增高[14-15]。伊布替尼是一種口服BTK 抑制劑，為WM 患者提供了一種新的、有效的治療選擇[16-18]，其可以避開P53 缺陷途徑治療WM，已有文獻報道3例P53 突變的WM 患者使用伊布替尼治療成功案例[14]。

綜上所述，WM 是一種少見的惰性B 細胞淋巴瘤，MYD88 基因突變檢測為陰性時，診斷WM 較為困難，其診斷依賴于病理學、免疫表型、遺傳學及臨床表現的綜合判斷。確診該病后應采用WM 國際預后評分系統對患者進行預后分層，治療原則應遵循個體化。未來隨著分子機制研究的不斷進展、檢測方法的更新以及新型藥物的研發，LPL/WM 的診斷和治療將會進一步完善。