美國基因編輯監管體系研究及啟示

楊 淵，池 慧，高東平，張 冉

(中國醫學科學院醫學信息研究所，100020 北京)

人類對基因編輯技術的探索始于20世紀80年代人類基因組計劃，隨后出現了包括ZFN、TELEN等基因編輯技術。近年來，CRISPR-Cas9技術的出現將基因編輯研究帶入新的里程碑，美國、中國等國的科學家已經在基因編輯技術的基礎研究和治療遺傳性疾病方面取得了突破性進展。目前，我國在技術上已經達到與發達國家并跑的水平，但在監管方面還很滯后，技術的研究和應用處于一個相對無序的狀態，居心叵測者可能會借由監管漏洞，開展違反道德規范和倫理準則的不法研究，非常不利于我國的技術發展和國際競爭。因此必須加快我國基因編輯的立法進程，制定科學、全面、長效、協作的監管機制。

1 美國基因編輯監管的頂層設計

1.1 監管機構的確立和發展

美國在世界新興科技領域的技術強國地位不僅與其優化的創新機制有關，與其高水平的科技管理也密不可分。目前，美國已經建立起較完備的基因編輯監管體系，并能夠及時根據技術進步和發展的需求、對技術了解的不斷深入做出適應和調整。

1974年，美國聯邦政府即指派NIH作為rDNA研究的監管機構并成立了重組DNA咨詢委員會(Recombinant DNA Advisory Committee，RAC)[]，1975年召開阿西洛馬會議[2]，1976年，美國聯邦公報發布了首部重組DNA分子研究指南。美國食品和藥品監督管理局(Food & Drug Adiministration，FDA)于1984年加入NIH共同管理，并在1991年發布了第一份體細胞治療和基因治療的指南。1997年起基因治療的審批權全權交由FDA,并在2000年開始啟動對基因治療臨床試驗的監管規劃。NIH負責對基因編輯相關的實驗室基礎研究進行審批，為FDA提供臨床試驗審批的參考意見，同時與FDA協同監管試驗中的不良反應事件。2018年8月，NIH和FDA在美國聯邦公報上提出的指南變更指出,將對現有基因治療的監管體系進行去特殊化和簡化，避免NIH和FDA在監管上的重疊，把對基因治療的審核整合到現有的監管系統中，NIH的職能更集中在基礎研究的實驗室生物安全上[3]。

1.2 監管系統的應用

1999年一名接受基因療法試驗的受試者(Jesse Gel singer)死于大量的免疫反應，美國啟動了更嚴格的審查標準并開始注重監管信息的公開和透明。NIH和FDA合作開發了基因修飾臨床研究信息系統(GEMCRIS)[4]，研究人員要通過該系統及時報告嚴重不良事件(SAEs),公眾可以訪問并查詢包括試驗地點、進行試驗的研究人員姓名以及正在研究的基因治療產品名稱等信息。此外還包括機構生物安全委員會登記管理系統(IBC-RMS)、美國臨床試驗登記備案信息系統[5]、以及FDA“哨兵計劃”中建立的風險識別和分析系統等[6]，對基礎研究、臨床試驗和基因治療產品的安全性進行實時跟蹤和監測。

1.3 監管法規的制定

1996年通過的《迪基-維克爾修正案》，明確政府基金禁止資助破壞和制造人類胚胎的研究。此外，還通過《公共衛生服務法案》(PHS Act)和《聯邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&C Act)等法規，嚴格管控包括基因編輯在內的技術或產品的感染控制、療效和安全性的問題。通過FDA發布的《人類受試者保護條例》和《健康保險攜帶和責任法案》保障受試者的隱私安全和知情同意[7-8]，對臨床試驗的倫理規范提出明確要求。

2 美國基因編輯監管的運行機制

2.1 實驗室基礎研究的監管

對人體組織和細胞開展的基因編輯基礎研究完全在實驗室中進行，不涉及對人體進行臨床試驗，監管主要集中在確保工作人員實驗室環境的安全、細胞的獲取途徑、保障捐贈者的安全、隱私和獲得公平的受益等方面。

在基礎研究研究中可能涉及的人體細胞或組織，如果不能由此識別出個體信息，則不屬于聯邦法規中對人體受試者研究的界定，但如果使用的是包括早期人類胚胎、卵子、精子以及產生卵子和精子等生殖系細胞，則會觸發倫理方面的監管規定。目前，基因編輯基礎研究與其他人類細胞或組織的基礎研究涉及的監管問題是相同的，因此監管可以在現有的模式下進行。對于一些局限性，特別是關于如何處理配子、胚胎和胎兒組織的使用問題，雖然一直存在爭議，但目前關于使用胚胎開展研究的時間限制規定(研究用胚胎的存活時間)，被認為足以對基礎研究進行監管。

基礎研究的監管主要由機構生物安全委員會(Institutional Biosafety Committee，IBCs)負責[9]，確保研究符合NIH指南中對生物安全的監管規定，并評估研究對人類健康和環境的潛在風險，如研究人員是否完成了必須的生物安全培訓，研究是否適當設置了的適當的風險防范措施等；如果研究觸發了倫理監管，就還需要增加機構倫理審查委員會(Institutional Review Board，以下簡稱IRBs)的審查，確保捐贈者的知情同意和隱私保護。此外，一些非政府組織，如胚胎干細胞研究監督委員會(ESCROs)和胚胎研究監督委員會(EMROs)也會作為法外監督機構參與其中[10-1]。

2.2 人體臨床試驗的監管

基因編輯的研究已經開始從基礎轉化到臨床，因此需要對其可能在人體中的潛在應用進行全面的評估以及考慮如何推進和管理這些科學發展。

目前，美國對涉及體細胞的基因編輯人體臨床試驗的監管在美國現有的關于基因轉移研究和體細胞治療的監管框架下進行，監管的重點是對病人受益和風險的權衡進行評估。對涉及生殖細胞基因編輯的人體臨床試驗，政府明確禁止開展相關試驗并禁止FDA批準包括遺傳修飾在內的人類胚胎基因編輯的研究申請。

基因編輯的人體臨床試驗研究的全部由FDA進行審批，除FDA外，還將由機構倫理審查委員會IRBs，重組DNA咨詢委員會RACs和機構生物安全委員會IBCs負責監管。其中：(1)IRBs審核的重點是此項臨床試驗的風險和受益以及參與試驗的受試者的招募方式，同時要確保受試者的自愿和知情同意。所有受FDA監管的人體臨床試驗首先要通過IRBs的審批，IRBs有權對提交審核的人類受試者招募計劃、知情同意文件以及試驗的研究方案做批準或拒絕處理。(2)重組DNA咨詢委員會(Recombinant DNA Advisory Committee,以下簡稱RACs)的主要任務是起草和制定重組DNA研究的指南，對所有涵蓋人類基因編輯技術和基因治療方案的審查和討論，在臨床試驗的審核過程中提供重要的咨詢意見[2]。(3)IBCs的監管職責主要是從生物安全的角度，對試驗研究可能對環境和公共健康造成的影響進行風險評估，并確保在RAC審查和IRBs批準之前沒有受試者參與試驗，試驗能遵守數據監測和不良事件報告的規定[3]。

FDA對基因編輯臨床試驗的審批最后是通過研究人員向FDA提交試驗性新藥(Investigational New Drug，INDs)申請來完成[4]，INDs申請由FDA生物制品評估和研究中心的組織和先進治療辦公室(OTAT)負責。參考IRBs、RAC和IBCs的評審意見，以及提供的非臨床試驗體外安全數據與動物實驗數據進行審核，以決定是否足夠安全進入人體試驗階段。

2.3 基因治療產品的監管

2018年7月，FDA提出對基因編輯產品的監管將采取分類監管的原則，將其分為“基于體細胞編輯的人類醫學產品”“基因編輯植物衍生食品”和“動物衍生食品”3個類別進行監管。

基因治療產品的監管由FDA下設的生物制品評估和研究中心(CBER)負責[5]。在產品上市前，首先要獲得生物制品許可申請(BLA)的批準[6]，獲得許可后，還需要進行產品的效能測試，確保每一批次的產品在效力、無菌性、純度和一致性等方面達到要求后才能進入市場[7]；批準上市后，CBER還將對基因治療產品的安全性和穩定性進行長期的跟蹤和監測，并要求及時上報不良反應的信息，一旦發生嚴重問題，將進行召回產品或停產的處理[8]。為更好地確保基因治療產品的安全性，CBER還建議生產商在提交BLA時，同時提交一份藥物安全監測計劃，作為在BLA審批環節中的重要考量。

3 美國基因編輯監管的實踐經驗

3.1 監管政策隨技術發展動態調整

在基因編輯研究的萌芽和局限于基礎研究的時期，監管政策關注的重點是實驗室生物安全；隨著體細胞基因編輯的研究開始向臨床轉化，監管開始強調倫理審查的重要性，要點包括受試者風險和受益的合理平衡、知情同意的規范以及對臨床試驗中不良反應的嚴密監測；近年來CRISPR-Cas9帶來基因編輯技術的突破進展，FDA在2017年批準的3項基因療法取得成功，FDA和NIH認為當前基因編輯技術已達到一定的水平且臨床試驗的風險可控，同時由于快速發展的基因編輯研究正催生出大量的臨床試驗，美國的監管政策正向著去特殊化和簡化的方向改革，并通過FDA開通的加速審查的渠道等方式，著力推進基礎研究成果向臨床的轉化。

3.2 監管流程和監管信息最大限度地保證了公開和透明

基因編輯，特別是對生殖細胞的基因編輯，涉及到倫理和社會的激烈爭議。一方面，NIH和FDA通過在各監管環節運用信息管理系統并對公眾開放，促進了信息的公開和透明。另一方面，要求監管流程中的各機構(包括IBC、RAC、IRB等)舉行公開會議，允許公眾參與，并在符合隱私和利益保護的前提下，公開其對研究方案進行審核的會議記錄。

3.3 監管機構職責分工科學、邊界明確，監管要求原則清晰、細節到位

監管體系中的各機構在整個監管流程中都有明確的要點，并通過在個別監管重點上的協同作用，構建了立體的監管體系。各監管機構始終遵照信息公開，監管透明，多方參與的思路開展工作，并以確保研究的安全性和保護受試者利益為首要原則；對處于不同研究階段和采用不同細胞類型的研究劃定了明確的監管標準和研究邊界，相關概念定義清晰，監管細則具有針對性和可操作性。

3.4 監管機構協作順暢，監管機制注重長效

基因編輯是新興技術，可能會為患者帶來不可預測的風險或產生延遲的不良反應。因此美國建立了對基因編輯的安全性進行長效監管的機制，通過多個機構的鏈條監管和相互協作，實現對不良反應事件的全程跟蹤。例如，FDA不僅會對上市的基因治療產品保持監測以發現安全隱患，還會對產品的標記用途開展再評價研究，以重新審視該療法的安全性和有效性。

3.5 公眾的深度參與和監管機構成員的多元化

根據《聯邦咨詢委員會法》(FACA)的要求，監管機構的成員除了來自技術領域的科學家，還必須包括來自臨床、倫理、生物安全等領域的專家和非研究所屬機構的成員，此外，公眾也參與到了監管政策的制定和各監管環節的評審會議中，既促進了公眾對基因編輯領域的信任和信心，也保證了政策制定的合理性和公平性。

4 我國基因編輯監管存在的問題

我國在基因編輯監管方面的問題主要表現在：一、現有的監管政策分散，缺乏統一的基因編輯監管制度；二、監管規范層次低，對人類生殖細胞基因編輯的法律法規仍是空白，缺乏監管效力，沒有對違規行為提出具體的處罰辦法；三、現有監管政策中的概念定義模糊，邊界界定不明晰；四、監管職責不明確，沒有專門的機構負責批準和許可基因編輯的相關研究，審批過程缺乏充分的科學論證；五、缺乏對研究信息及時跟蹤、信息公開的透明度不高，管理信息系統的建設和利用落后，公眾沒有參與到監管政策的制定和監管過程。

5 完善我國基因編輯監管的建議

5.1 監管政策的制定要遵循科技發展的規律

一是可以參考美國FDA分類管理的辦法，在遵循法律總體原則和尊重國際共識的前提下，基于風險判斷，對基因編輯的不同類別制定不同的監管辦法，明確概念和邊界、理清監管細則；二是政策的制定要有技術專家、倫理專家、生物安全專家和公眾的共同參與，采納多方意見，提高政策制定的合理性；三是政策要根據技術進步和發展的需求進行適時調整，既要對技術有效監管，又要避免對創新的禁錮。

5.2 通過立法加強監管效力，通過協同提升監管效能

我國已經出臺的涉及基因編輯的管理制度，但沒有上升到法律層面，缺乏直接的約束性和強制懲戒性，監管效力不夠，應加快對人類基因編輯監管的立法規制，劃定法律紅線、加大違法行的處罰力度；對不同研發階段和研究類型，建立要點各有側重，形成監管合力和完整鏈條的協同工作機制，提升監管效能。

5.3 加強風險預警和基礎研究，建立風險管理體系

基因編輯技術可能帶來長遠和不可預期的風險問題，并且風險可能隨著技術的動態革新而發生變化，因此，需要對人類胚胎基因編輯可能出現的風險作出預估和分析，建立風險應對體系，并采取有效措施予以應對。

一是監管部門在基因編輯研究的全過程要進行風險監控，并通過組織技術專家進行分析和研判，對潛在的風險提前預警；二是加強基因編輯的基礎研究，提高技術水平才能盡可能減少臨床應用中的不良反應事件；三是參考美國國防部高級研究計劃局(DARPA)的“安全基因”項目，開發可用于抵御生物安全的工具，加強對基因編輯及其衍生技術的控制，獲取風險抑制的方法和手段。

5.4 增加公眾參與，促進監管的透明度和保障公平性

公眾參與是對新技術進行監管的重要部分。無論是對體細胞還是生殖細胞的基因編輯，公眾的廣泛參與以及對社會受益和風險的不斷評估，是批準開展臨床試驗的關鍵條件。公眾應當參與到整個監管流程中，包括監管政策的制定和各監管環節的審核，并將監管信息向公眾公開。通過推進科學與公眾的對話，促進監管的透明度和保障公平性，建立公眾對基因編輯技術的信任和信心。