右美托咪定對重要器官保護作用研究進展

魏碧玉，李凌海，劉 偉

圍術期保證器官灌注、維持組織氧供需平衡、減輕重要器官缺血缺氧性損傷是加速康復的重要環節，加強術中氧供需平衡監測，預防性使用器官保護藥物可顯著降低術后心、腎、肺、腦等重要器官損傷的發生率，改善患者預后[1]。右美托咪定具有一定劑量范圍內“清醒鎮靜”、不增加阿片類藥物的呼吸抑制、抑制交感、穩定循環等諸多優點，在圍術期廣泛應用。還具有抗心律失常，降低腎、肺損傷的發生率，預防術后認知功能障礙的作用[2]，但其作用機制尚未明了，現將近幾年國內外右美托咪定對心、腎、肺、腦保護作用及機制綜述如下。

1 右美托咪定的心肌保護作用

1.1 右美托咪定可抗氧化應激和抗炎 缺血/再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)是指缺血缺氧導致細胞能量耗竭產生活性氧，再灌注后引發細胞凋亡級聯反應，嚴重時造成器官衰竭，常見于器官移植、皮瓣移植、燒傷、感染性休克、止血帶反應及體外循環下心臟直視手術[2]。研究表明，組織缺血時超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫大量活性氧生成損傷膜磷脂，使染色體斷裂、蛋白質功能喪失，造成組織損傷[3]；膜泵失靈鈣超載激活磷脂酶，溶解細胞膜和細胞器膜破壞細胞骨架；細胞膜降解釋放趨化因子，白細胞聚集釋放大量炎癥介質造成血管內皮細胞腫脹阻塞微循環障礙，加重組織缺血[4]。氧化應激和炎癥級聯反應是IRI中的重要環節，活性氧、Ca2+及炎癥趨化因子激活Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)，下游的核蛋白轉錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)被活化后進入細胞核與腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)等基因的啟動子結合不斷放大的炎癥反應引發大量活性氧、Ca2+及炎癥因子積累最終造成器官衰竭[5]。

右美托咪定抗炎途徑多種多樣，研究表明[6]，右美托咪定預處理組的缺血/再灌注大鼠心肌梗死面積減少、乳酸脫氫酶活性受到抑制，TNF-α、TNF-β、IL-6水平降低以及TLR4/NF-κB表達下降，右美托咪定預處理加TLR4基因敲除組大鼠缺血/再灌注后不再發生細胞損傷，右美托咪定加TLR4過表達組大鼠中未觀察到右美托咪定對IRI心肌的保護作用，說明右美托咪定通過抑制TLR4/NF-κB通路對IRI心肌發揮抗炎作用。但是右美托咪定的作用靶點是什么，靶向TLR4抑制劑是否能為缺血/再灌注治療提供一個新方向有待進一步研究。

在脂多糖誘導的膿毒癥心肌病小鼠中，右美托咪定可通過α7煙堿型膽堿受體發揮抗炎作用[7]。在肺癌根治術單肺通氣患者中，右美托咪定可通過促進自噬作用抗炎[8]。但是在糖尿病大鼠中，以1 μg/kg/h的速度連續泵注右美托咪定4周后，大鼠自噬相關蛋白及磷酸化蛋白激酶降低，心室舒張末期壓力增加、心室收縮性增加，說明右美托咪定通過抗自噬作用抗炎[8]。右美托咪定在糖尿病大鼠心肌中對自噬作用的影響是否與右美托咪定劑量有關，仍需進一步證實。

1.2 右美托咪定可抑制細胞凋亡 細胞凋亡的3種途徑分別是線粒體途徑、死亡受體途徑和內質網途徑[9]。研究表明[10]，右美托咪定可干預線粒體和內質網凋亡途徑，減少H2O2誘導的心肌細胞死亡。當組織缺血線粒體受損時，線粒體中細胞色素C(cytochrome C，Cyt-C)釋放激活線粒體凋亡途徑，右美托咪定通過抑制線粒體生物發生和線粒體呼吸復合體[11]，調節線粒體膜電位，降低活性氧和乳酸脫氫酶水平，抑制B細胞淋巴瘤蛋白(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族中的促凋亡蛋白(bcl-2-associated X protein，Bax)而抑制線粒體介導的細胞凋亡。此外，組織缺血缺氧細胞內鈣超載引發內質網應激，激活內質網凋亡途徑[11]，右美托咪定通過抑制內質網凋亡途徑下游的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12活性和葡萄糖調節蛋白78表達水平進而抑制內質網介導的氧化應激和細胞凋亡。Ca2+在激活線粒體和內質網應激中發揮了主要作用，細胞內Ca2+濃度的調節主要依靠鈣調蛋白，右美托咪定是否可以調節鈣調蛋白的活性并未被指出，這一點可以為右美托咪定抗心律失常的機制提供新思路。

1.3 右美托咪定可抗心律失常 心肌缺血時K+和Ca2+失衡，異位起搏點和折返通路形成，嚴重擾亂心臟電活動，為心肌IRI后室速與室顫的發生奠定基礎，右美托咪定對先天性心臟病術中及術后反復發生的快速性室性心律失常的預防和治療有確切作用[12]。心臟是一個縫隙連接蛋白(connexin43，Cx43)廣泛分布的“功能合胞體”[13]，興奮傳到心房和心室，通過心肌細胞間的Cx43傳遍整個心房和心室，引起心房、心室收縮。右美托咪定可通過抑制Cx43的減少和排列紊亂而抑制心肌細胞間失偶聯，從而發揮抗心律失常的作用。右美托咪定預處理的缺血/再灌注大鼠心律失常比例降低且心律失常恢復時間縮短，免疫組化染色右美托咪定組心肌細胞Cx43分布均勻，數量多，結構完整。而且L型鈣通道和鈉鈣交換體在心臟電活動中發揮重要作用[14]，右美托咪定可通過下調L型鈣通道和鈉鈣交換體的表達減弱鈣離子進入心肌細胞從而抗心律失常。

2 右美托咪定的腎保護作用

2.1 右美托咪定可抗氧化應激和抗炎 腎臟血流豐富，側枝循環少，需氧量高，腎功能儲備少，所以手術失血、麻醉抑制、高血壓和糖尿病均可使腎臟成為缺血/再灌注易受累的器官。研究表明，右美托咪定通過激活磷脂酰肌醇3/蛋白激酶B/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)信號通路上調缺氧誘導因子表達和調節泛素連接酶磷酸化而減少缺氧誘導因子降解對H2O2誘導的人腎小管上皮細胞發揮保護作用[15]。右美托咪定預處理毒性鏈脲霉素糖尿病大鼠可降低炎癥小體NLRP3(NACHT、LRR and PYD domains-containing protein 3)，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、IL-1β、AKT、細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)水平，但是在缺血/再灌注后給予右美托咪定降低炎癥小體NLRP3的效果差，機制可能是右美托咪定通過抑制P38絲裂原活化蛋白激酶和硫氧還原蛋白的表達減輕毒性鏈脲霉素糖尿病大鼠缺血/再灌注導致的急性腎損傷[16]。此外，右美托咪定能抑制腎素-血管緊張素系統，增加腎血流，顯著降低大鼠右腎切除術手術開始、缺血后15 min、再灌注后15 min、手術后6 h血漿中性粒細胞凝膠蛋白酶載脂蛋白[17],在腎缺血早期發揮保護作用，減少腎缺血急性腎小管壞死的發生率。

右美托咪定可通過抗氧化應激、抗炎、抗交感活性和抑制細胞凋亡等多種途徑發揮腎臟保護作用，從減輕缺血/再灌注誘導的急性腎損傷和慢性腎功能衰竭，改善腎小管間質纖維化、減少管狀細胞的衰老和降低衰老相關標志物p53、p21與p16基因表達等方面[18]具有重大意義。

2.2 右美托咪定可促進保護性蛋白合成 右美托咪定結合α2b受體刺激腎遠曲小管細胞產生三磷酸肌醇活化蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),PKC激活細胞內器官保護的信號通路，打開肌纖維膜和線粒體上的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)敏感的K+通道，并通過基因轉錄促進保護性細胞蛋白合成[19]。

3 右美托咪定的肺保護作用

缺血/再灌注肺損傷常見于肝腎移植手術，體外循環心臟直視手術，體外膜肺氧合。心、肝、腦等缺血再灌注后，釋放大量的炎癥因子可造成肺水腫，通氣血流比值失調，右美托咪定可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路降低血漿中炎性介質水平，減輕肺水腫，增加肺順應性，降低肺損傷評分[20]。右美托咪定一方面通過抑制高遷移率族蛋白B1介導的TLR4/NF-κB和PI3K/AKT/mTOR途徑，另一方面通過微RNA381靶向減弱脂多糖誘導的急性肺損傷[21]，從而減輕內毒素脂多糖造成的急性肺損傷。

臨床中大潮氣量高濃度氧不僅不會提高患者氧合，還會造成急性肺水腫。右美托咪定通過抑制氧化應激、炎癥反應、肺上皮細胞凋亡和NLRP3炎性體的激活減輕急性肺損傷，所以右美托咪定鎮靜適用于長期使用呼吸機進行氧療的患者[22]。

4 右美托咪定的腦保護作用

4.1 右美托咪定可抗氧化應激和抗炎 小膠質細胞M1表型與炎癥反應有關，M2表型可抗炎，在腦缺氧、外傷時，神經炎癥和小膠質細胞密切相關。右美托咪定可抑制小膠質細胞活化發揮腦保護作用，改造M1表型小膠質細胞到M2表型小膠質細胞而發揮抗炎作用[23]。右美托咪定還可通過抑制細胞癌基因FOS下游的c-Fos/NLRP3/caspase-1傷害性凋亡通路抑制LPS和ATP誘導的小膠質細胞炎癥級聯反應[24]。

在新生大鼠腦缺血/再灌注模型中，神經保護作用與抑制腦TLR4/NF-κB和細胞間粘附分子在腦組織的表達有關，進而抑制氧化應激和炎癥反應使海馬CA3區細胞凋亡減少，TLR4表達降低[25]。

4.2 右美托咪定可抗凋亡 PI3K/AKT信號通路在調控細胞代謝、生長、凋亡和轉錄方面均有重要作用，也是右美托咪定抗凋亡的主要作用靶點[26]。大量研究證明，右美托咪定具有神經保護活性，在缺氧誘導的神經毒性神經元模型中，右美托咪定通過抑制還原型輔酶Ⅱ介導的氧化應激，抑制細胞內鈣超載，改善線粒體功能降低Cyt-C，從而抑制線粒體Cyt-C誘導蛋白酶凋亡通路[24]。右美托咪定可激動α2受體，通過G蛋白偶聯受體激活ERK1/2和PI3K/AKT信號通路以及下游的GSK-3β的磷酸化，治療暴露于缺血/再灌注的大鼠,可顯著減輕因小鼠大腦中動脈閉塞引起的大腦半球IRI而導致的腦梗死、腦水腫、還能降低海馬CA1區和皮質神經元的凋亡，降低神經功能損傷評分[25]。氯胺酮能顯著降低神經干細胞的存活率和增殖，增加細胞凋亡。右美托咪定預處理防止氯胺酮誘導的神經干細胞損傷，以劑量依賴性的方式降低其凋亡，提高了小鼠的存活率和增殖能力[24]。

右美托咪定通過促進抗凋亡基因Mdm-2(murine double minute 2)和Bcl-2的表達減小線粒體膜的通透性使Cyt-C、凋亡誘導因子等釋放減少，通過抑制線粒體凋亡途徑激活減少神經元凋亡[26]。右美托咪定可通過PERK-CHOP-Caspase-11(RNA-like endoplasmic reticulum kinase-Caspase-11)依賴的內質網凋亡途徑抑制腦IRI，使內質網應激相關凋亡通路蛋白表達減少，細胞凋亡明顯減少[27]。

4.3 右美托咪定改善術后認知功能 術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)發生在20%～50%的術后患者中，血管疾病和心力衰竭的老年患者發病率較高[24]。此外，POCD與許多負面結果相關，如住院時間延長、住院率增加、患者死亡率增加，不利于患者術后康復。右美托咪定通過加強鎮靜減輕焦慮、加強鎮痛、增加舒適感而減弱應激反應，兒茶酚胺，胰高血糖素和糖皮質激素分泌減少，炎癥生物標記物IL-1β、TNF-α合成釋放受到抑制，同時促進腦源性生長因子和血管內皮生長因子生成，從而阻斷POCD的發生[28]。有研究表明，在自閉癥大鼠全身麻醉中，右美托咪定顯著優于丙泊酚，注射鎮靜劑右美托咪定后，自閉癥大鼠失去反射的時間少于丙泊酚，麻醉后恢復反射的時間長于丙泊酚，且海馬區γ-氨基丁酸A抑制性受體表達減少，興奮性受體N-甲基-D-天冬氨酸受體表達增多[29]。右美托咪定可能用于自閉癥的治療，且作用靶點的研究為自閉癥的治療提供一個新方向。

5 結語

近年來，右美托咪定的器官保護作用及機制日益明確，圍術期的使用越來越廣泛，其主要通過減輕圍術期器官IRI及抑制手術操作造成的氧化應激進行器官保護。右美托咪定作為圍術期的“萬能藥”，作者期待發現更新的靶點，更明確的機制，對患者的快速康復及遠期預后產生長足效應。