中醫藥調節腫瘤免疫研究進展※

沈 歡 鄧海濱

(上海中醫藥大學2018級碩士研究生，上海 200120)

腫瘤綜合治療日益完善，腫瘤免疫治療已逐漸成為其重要手段，并顯示出良好的應用前景。中醫理論從整體觀念出發，調節人體全身免疫功能的理念與現代免疫應答有很多相似之處。研究表明，許多中藥有效成分及中藥復方都可調節機體免疫功能，從而發揮抗腫瘤活性。中醫藥從整體出發，有效減少過度免疫應答及免疫紊亂等情況，通過調節人體的免疫機制防治腫瘤。茲將中醫藥調節腫瘤免疫研究進展綜述如下。

1 免疫、免疫應答及免疫調節

免疫系統是機體做出保護作用，實行免疫功能的物質基礎和組織系統，它由免疫細胞、免疫分子、免疫器官構成。免疫系統的三大功能為免疫自身穩定、免疫防御及免疫監視。免疫系統的免疫應答是人體免疫系統既能識別和清除外來入侵的抗原，也能識別和清除體內衰老死亡的細胞、突變的細胞或其他有害成分。在人體免疫系統識別有害物質后，首先產生人體原有的免疫反應，即固有免疫(先天性免疫或非特異性免疫)。生物在長期進化中逐漸形成的固有免疫是機體抵御病原體入侵的第一道防線。其參與的細胞有樹突狀(DC)細胞、自然殺傷(NK)細胞、單核-巨噬細胞等。而當無法完全清除有害物質時，機體則產生適應性免疫(特異性免疫或獲得性免疫)。體內T淋巴細胞、B淋巴細胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化為效應細胞，產生一系列生物學效應的全過程，即適應性免疫，其具有特異性、耐受性、記憶性的特點。免疫調節是免疫應答過程中免疫細胞間、免疫細胞與免疫分子間及免疫系統與機體其他系統間相互作用，感知機體免疫應答并實施調控，從而維持機體內環境穩定的過程。

2 腫瘤免疫

2.1 免疫機制 生物細胞突變為惡變細胞而形成腫瘤，這些惡變細胞與原來正常細胞不同，因而可引起機體的免疫應答。機體對腫瘤的免疫應答包括免疫監視和免疫排斥。腫瘤免疫是機體在腫瘤抗原刺激前對腫瘤具備的非特異性免疫和在刺激后產生的特異性免疫的總和。免疫系統具有識別腫瘤相關抗原、調控機體攻擊腫瘤細胞的能力。腫瘤的免疫治療是通過修復和增強機體免疫系統的功能，控制和殺傷腫瘤細胞。機體抗腫瘤的主要免疫效應機制分為免疫效應細胞和免疫效應分子的抗腫瘤效應。其中免疫效應細胞又分為T淋巴細胞介導的特異性抗腫瘤免疫[細胞毒性T淋巴細胞(CTL)直接殺傷腫瘤細胞，輔助性T細胞(Th)間接參與抗腫瘤免疫效應]及固有免疫細胞參與的抗腫瘤效應(NK細胞、巨噬細胞)。免疫效應分子的抗腫瘤作用為B淋巴細胞分泌具有抗腫瘤作用的抗體，激活補體系統溶解腫瘤細胞。

2.2 治療方式 ①腫瘤疫苗，即將自體或異體腫瘤細胞、病毒、細菌等經過特殊處理后成為腫瘤疫苗，刺激機體產生相應的效應細胞或抗體殺滅腫瘤細胞。②單克隆抗體治療，即將特異性的抗體從體外運至腫瘤細胞內，通過激發特異性的免疫應答來殺傷腫瘤細胞。③過繼性免疫細胞治療，即在細胞因子的誘導下，從患者體內分離免疫活性細胞，在體外進行擴增后再回輸入患者體內，提高患者體內抗原特異性的T淋巴細胞數量，進而促進細胞因子釋放，直接殺傷腫瘤細胞或增強自身免疫應答而殺傷腫瘤細胞[1]。④細胞因子療法，即將某些細胞因子注入體內后調節、增強一種或多種免疫細胞的功能，發揮抗腫瘤免疫功能。⑤免疫檢查點抑制劑療法，此法為目前腫瘤免疫治療的熱門療法，分為抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA4)抗體、抗程序性死亡受體1(PD-1)抗體和抗程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抗體。抗CTLA4抗體是由細胞毒T淋巴細胞抗原4與B7-1(白細胞分化抗原80，CD80)及B7-2(白細胞分化抗原86，CD86)分子蛋白結合而成，可以降低T淋巴細胞活性，阻礙T淋巴細胞活化，從而達到抑制腫瘤免疫作用。PD-1與其配體PD-L1結合可抑制T淋巴細胞活化和增殖，使T淋巴細胞處于失活狀態，誘導免疫逃逸。抗PD-1/PD-L1抗體阻斷PD-1與PD-L1的結合，上調T淋巴細胞的生長和增殖，增強T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調動人體自身的免疫功能實現抗腫瘤作用[2]。

2.3 優點和缺點 腫瘤免疫治療針對已明確的致癌點設計相應藥物，使腫瘤細胞特異性死亡，能明顯減少毒副作用，顯著提高療效。對放療、化療無明顯作用的腫瘤患者可考慮腫瘤免疫治療，為治愈腫瘤提供新手段。不過腫瘤免疫治療也可能導致免疫紊亂，表現為過度免疫及T淋巴細胞介導的不良反應。腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑等方法會打破正常的免疫耐受，引起T淋巴細胞過度激活，對機體正常組織造成損傷[3]。也有研究顯示，部分抗腫瘤免疫應答藥物會產生耐藥反應，如PD-1/PD-L1抑制劑中γ干擾素(IFN-γ)通路基因(如JAK1和JAK2)的缺失使腫瘤細胞對IFN-γ無應答，導致腫瘤細胞能夠在IFN-γ存在的環境下生長，是多重免疫檢查點抑制劑治療的機制[4]。

3 中醫藥調節腫瘤免疫

許多中藥提取物、單味中藥及復方對腫瘤都具有多重功效，可通過免疫學途徑，整體調節人體內環境，扶正與祛邪相結合，以預防和治療腫瘤，且毒副作用小。

3.1 理論基礎 腫瘤發病主要由于正氣虧虛，氣滯血瘀，邪熱壅盛，痰濕凝聚，病機為局部屬實，整體為虛，正虛為本，邪實為標。《內經》中記載“邪之所湊，其氣必虛”，《醫宗必讀·積聚》云“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，闡述了人體自身正氣虧虛，六淫之邪侵襲人體，致使人體陰陽失衡從而產生腫瘤[5-6]。故扶正祛邪是治療腫瘤的基本原則。

3.1.1 扶正 當免疫系統功能正常時，機體處于陰陽平衡狀態，陰平陽秘，則機體生命活動穩定、有序、協調[7]。若由于各種原因，陰陽失去原有平衡，免疫系統穩定性被破壞，疾病就會發生。絕大多數腫瘤患者免疫功能低下，免疫監視功能不足，無法及時清除腫瘤細胞，腫瘤細胞在免疫逃逸下可無限增殖，這與中醫辨證“正氣虧虛”一致。手術及放療、化療后的腫瘤患者，隨著腫瘤細胞受到遏制，正常免疫細胞的功能也會被抑制，從中醫理論來說同樣是正氣損傷的表現。針對腫瘤患者的正氣虧虛體質，中醫以扶正固本，補助正氣以增強其免疫功能，解除這些處于腫瘤微環境中的免疫細胞的免疫抑制效應[8]。20世紀70年代國醫大師劉嘉湘教授首先提出“扶正”治療惡性腫瘤。扶正法可調動腫瘤患者機體正氣，用培固本元的中藥來調節人體臟腑、經絡、氣血、陰陽，從而增強機體的抗癌能力及免疫功能，達到抑制邪毒之氣。扶正治療特別對晚期腫瘤具有獨特的治療效果，可減少放療、化療的毒副作用，防治并發癥和后遺癥，增強患者機體的抗癌能力，提高生活質量和生存期。扶正治療具體包括補腎健脾、益氣養精、調和營衛等方法。

3.1.1.1 補腎健脾 《內經》記載“腎藏精，為先天之本”。腎虛不能助脾胃運化，清陽之氣失用[9]，易受癌毒侵襲，亦不能滋養五臟調六腑，積聚漸生。李東垣在《脾胃論》指出“乃知脾胃不足，為百病之始……皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養元氣……脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也”。脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛則氣血生化失常，氣機升降失司，正氣被遏，各臟腑器官無法充實而致外邪易侵[10]。腫瘤邪毒消耗人體正氣，腎精不足則脾胃化生乏源，腎臟所藏之先天精氣無法得到滋養，傷及腎本，致腎精受損，脾腎兩虛。故補腎健脾是扶正抗腫瘤的重要手段。腎精充足，脾土健運，則正氣充盛，從現代免疫角度來看，可促進體液免疫和細胞免疫功能，加速腫瘤細胞凋亡，調控細胞因子，抑制血管新生，防止腫瘤侵襲轉移[10]。

3.1.1.2 益氣養精 徐振曄教授認為，惡性腫瘤的發生與精虧氣虛關系密切。精氣虧虛，臟腑功能紊亂，陰陽氣血失調，使機體抵抗力下降，邪氣乘虛入內，留而不去，終成腫塊。此乃因虛而得病的病理過程。精氣兩虧是惡性腫瘤發生發展的主要病理基礎。同時，惡性腫瘤往往因實而益虛，故精氣兩虧與腫瘤的擴散、轉移及結局密切相關。徐教授依據多年經驗，以益氣養精、抑癌解毒為法，創制肺巖寧(藥物組成：生黃芪、黃精、靈芝、山慈姑、重樓等)，對穩定原發癌灶、預防腫瘤轉移侵襲有肯定療效，同時能明顯改善患者免疫功能，緩解臨床癥狀，提高生存質量[11]。王立芳等[12]通過臨床觀察，發現肺巖寧顆粒(藥物組成：生黃芪、白術、黃精、蜂房、干蟾皮、山慈姑、山茱萸、淫羊藿等)可明顯提高精氣兩虧型中晚期肺腺癌患者免疫功能，穩定其病情。

3.1.1.3 調和營衛 《靈樞·本臟》提到“衛氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也”，而《靈樞·邪客》指出“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血，以榮四末，內注五臟六腑”。說明衛氣有溫養機體全身、充實調節肌膚腠理、抵抗外邪作用；營氣可化生血液，營養周身。現代醫學研究認為，衛氣有免疫體系的功能，包括體液免疫、細胞免疫、機體屏障、吞噬細胞系統功能等[13]，若衛氣虛弱則人體免疫力低下，無法抵抗外邪內襲。而營氣虧少，則會引起血虛，全身臟腑器官因得不到足夠養分，導致生理功能減退而引起病變。營衛同源，共出于水谷精微，調和營衛，使五臟六腑安穩，正氣不斷則腫瘤邪毒無法發展，從治未病的角度預防腫瘤發生。

3.1.2 祛邪 在腫瘤發展過程中，邪盛正衰，人體的免疫系統集中于抑制或清除腫瘤細胞而不斷消耗，導致免疫低下。腫瘤產生的病機有邪熱內蘊、痰濕凝聚、氣滯血瘀，故清熱解毒、消痰散結、行氣活血化瘀等祛邪手段不僅能使腫瘤細胞自噬、凋亡，控制腫瘤的發展，還能促進人體免疫系統恢復平衡，遏制腫瘤細胞生長。

3.1.2.1 清熱解毒 邪熱內蘊是腫瘤產生的機制之一，《醫宗金鑒》提到“癰疽原是火毒生，經絡阻隔氣血凝”。中晚期腫瘤患者多伴有腫塊灼熱疼痛、口渴、大便干結、舌紅苔少等熱性癥狀。現代醫學認為，促進腫瘤惡化的原因之一為腫瘤組織的炎癥和感染。清熱解毒藥物能控制腫瘤組織處的感染和炎癥[14]，改善臟器受壓或梗阻，恢復局部和全身氣血循環，從而增強機體免疫功能。

3.1.2.2 消痰散結 中醫基礎理論認為，腫瘤是有形之邪，“痰濁”易浸淫細胞，使細胞突變，成為“痰核”(腫瘤細胞)，日久新生“痰絡”(腫瘤血管、淋巴管)。熱毒熾盛，損傷津液，則煉液成痰，氣虛痰瘀，“精化氣”能力不足，導致痰瘀病理產物留結機體，使機體無法完成自我免疫功能，“正不勝邪”，產生腫瘤[15]。研究表明，消痰散結中藥(如牡蠣、山慈姑、夏枯草、僵蠶等)對腫瘤有直接抑制作用[16]，可通過多個途徑誘導腫瘤細胞凋亡，如桔梗皂苷可下調抗凋亡因子Bcl-2，而發揮抗腫瘤活性。

3.1.2.3 活血化瘀 賈英杰教授提到，瘀是腫瘤發生發展的重要因素，祛瘀貫穿癌瘤治療始末。腫瘤患者因氣血運行不暢，出現抗凝功能減弱、血液黏滯程度增高等[17]。活血化瘀中藥(如丹參、紅花、川芎、川牛膝等)及中成藥可緩解組織缺血引起的代謝障礙及營養失調，改善人體內環境，破壞腫瘤發展的環境，還可加強吞噬功能，從而提高細胞免疫功能[18]。

3.2 研究現狀

3.2.1 實驗研究 張敏等[19]實驗研究發現，紅景天提取物(SRR)對Lewis肺癌小鼠移植瘤中CD4+CD25+調節性T淋巴細胞有抑制作用。其通過下調腫瘤組織中CD4+CD25+調節性T淋巴細胞比例、Foxp3和轉化生長因子β(TGF-β)mRNA的表達，增強機體抗腫瘤免疫應答。周智東等[20]發現，樹突狀細胞和細胞因子活化殺傷細胞受牛膝提取物牛膝多糖(ABPS)刺激后，對SW480腫瘤細胞株的殺傷活性明顯提高，ABPS和SW480腫瘤抗原共同刺激樹突狀細胞(DC)，能協同殺傷性細胞(CIK)提高對SW480腫瘤細胞株的殺傷活性。馬冉冉等[21]研究提示，人參總皂苷(TSPG)可提高荷瘤小鼠體內NK細胞的數量及殺傷活性，增強5-氟尿嘧啶(5-Fu)抗腫瘤的療效。王萍等[22]實驗發現，小檗堿和人參總皂苷均能增強胃蛋白酶原細胞Fas、FasL分子的表達，促進人高轉移性肺癌(PG)細胞誘導人急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞凋亡，達到抗腫瘤目的。李璘等[23]研究發現，女貞子多糖既能促進荷瘤小鼠脾臟T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖從而提高NK細胞活性，又能加強荷瘤小鼠單核-巨噬細胞的吞噬功能。薛興奎等[24]研究發現，淫羊藿苷(ICA)可降低胃蛋白酶原細胞Fas配體的表達率，提高胃蛋白酶原細胞Fas的表達率。

鄧珊等[25]觀察藤龍補中湯(藥物組成：龍葵、白術、藤梨根、薏苡仁、半枝蓮等)對大腸癌肺轉移和腫瘤相關巨噬細胞(Ⅱ型巨噬細胞)的作用。發現藤龍補中湯治療后小鼠大腸癌肺轉移組織腫瘤相關巨噬細胞顯著減少，同時血管內皮生長因子表達及血管生成降低。表明藤龍補中湯可通過抑制腫瘤相關巨噬細胞、血管生成等機制來抑制大腸癌肺轉移。王慧玲等[26]實驗研究表明，肺巖寧顆粒(藥物組成：生黃芪、黃精、白術、山茱萸、重樓、蜂房、干蟾皮等)可抑制選擇性活化的巨噬細胞，促進選擇性活化的巨噬細胞向經典激活的巨噬細胞轉化，干預腫瘤相關巨噬細胞，增強固有免疫細胞抗腫瘤效應，抑制肺腫瘤細胞生長。郭凈等[27]實驗研究表明，肺巖寧方(藥物組成：黃芪、白術、女貞子、重樓、蜂房、蟾酥、黃精、山茱萸、淫羊藿、靈芝)可顯著降低Lewis肺癌小鼠胸腺、脾臟和移植瘤中的CD4+CD25+Treg細胞比例，表明肺巖寧方可改善機體免疫抑制從而達到抑瘤作用。 司海龍等[28]研究認為，肺巖寧顆粒(藥物組成：黃芪、白術、山茱萸、蜂房、干蟾皮、重樓、黃精等)能干預Lewis肺癌小鼠NF-κB信號通路，并進一步調節腫瘤相關巨噬細胞，從而改善小鼠生存質量及抑制腫瘤轉移。熊墨年等[29]觀察益氣消瘤方(藥物組成：黃芪、人參、茯苓、白術、半枝蓮、藤梨根、白花蛇舌草等)對應用環磷酰胺的肝癌H22荷瘤小鼠的免疫調節作用，實驗表明益氣消瘤方可促進T淋巴細胞、B淋巴細胞等多種免疫細胞的活化增殖，升高腹腔巨噬細胞吞噬指數。

3.2.2 臨床研究 劉嘉湘等[30]研究益氣養陰解毒方(藥物組成：黃芪、天冬、北沙參、石見穿、淫羊藿、重樓、女貞子等)對非小細胞肺癌患者的作用，發現益氣養陰解毒方既可降低外周血中CD8+表達，增強CD3+、CD4+表達，提高CD4+/CD8+，增加NK細胞數目，使免疫效應細胞活性得到提升，也可使免疫抑制因子可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)表達下降，降低膜表面白細胞介素2受體(mIL-2R)與sIL-2R競爭結合IL-2，提高外周血中IL-2水平，機體的免疫失衡得到調節，增強非小細胞肺癌患者免疫功能。龔貴香等[31]觀察惡性腫瘤患者在化療基礎上服用補氣健脾清熱中藥(藥物組成：黃芪、黨參、山藥、玄參、生地黃、地龍、茯苓、蒼術、葛根、綠茶、僵蠶、苦瓜等)對NK細胞活性的影響，發現補氣健脾清熱中藥可明顯提高NK細胞活性。韋長元等[32]應用腫瘤浸潤淋巴細胞聯合抑瘤寶膠囊(藥物組成：黃芪、夏枯草、丹參、土鱉蟲、仙鶴草、蜈蚣、枳殼、苦楝根皮、三七、冰片、甘草等)治療原發性肝癌，發現治療后外周血中單克隆抗體3+(OKT3+)、OKT4+、OKT8+及NK細胞均升高。倪田田等[9]臨床觀察益氣養陰通絡方(藥物組成：黃芪、炒白術、茯苓、黨參、北沙參、枸杞子、麥冬、山慈姑、鱉甲、守宮、陳皮、蜈蚣、浙貝母、枳殼、雞內金、三七粉、生甘草)加減治療晚期胃癌患者的療效，發現其可增強機體對腫瘤的免疫清除功能，證明益氣養陰通絡方治療晚期胃癌可減毒，增強患者免疫功能，減少炎性反應，提高生活質量。于敬達等[33]臨床觀察貞芪扶正顆粒聯合化療對老年腫瘤患者的療效，發現患者卡氏評分(KPS)及體質量明顯升高，CD3+、CD4+T淋巴細胞數和CD4+/CD8+升高。表明貞芪扶正顆粒能提高老年腫瘤患者化療后免疫功能。

4 結 語

中醫藥從整體觀出發，補腎健脾、益氣養精、調和營衛，清熱解毒、消痰散結、活血化瘀，調節腫瘤免疫來達到抗腫瘤目的，已得到諸多理論及實驗論證。相較專一的腫瘤免疫藥物，中醫藥扶正兼祛邪，調節人體內環境陰陽氣血平衡，不易產生耐藥性，可作為今后腫瘤免疫療法的重要方法。但目前中醫藥調節腫瘤免疫的研究仍存在不足，人體腫瘤免疫細胞機制需進一步明確，中醫腫瘤證型與現代腫瘤類型及分期的統一標準不明確，中醫藥調節腫瘤免疫缺少定量定性的研究。相信今后隨著中醫藥調節腫瘤免疫研究技術及方法的進步，與現代腫瘤免疫研究相結合，以嚴謹、客觀的科學精神，揭示中醫藥調節腫瘤免疫的本質，在抗腫瘤治療中發揮不可替代的作用。