2019新型冠狀病毒肺炎重癥患者血漿D-二聚體水平升高的機制探究

楊 悅，李岳鴻，章妍瑜，毛毳穎，趙雅楠，張 城，楊 萍*

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130033；2.吉林大學第二醫(yī)院 骨科，吉林 長春130041)

新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)或2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)，簡稱新冠肺炎，其病原體是新型冠狀病毒。此病毒屬于β冠狀病毒屬，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat severe acute respiratory syndrome-related coronavirus)核苷酸同源性高達84%[1,2]。新型冠狀病毒自2019年12月首次在武漢被發(fā)現(xiàn)以來在世界范圍內(nèi)蔓延，截止2020年3月16日，在全球已有153546名確診患者，席卷145個國家[3]。該病毒流行病學特征顯示，傳染源主要是新型冠狀病毒肺炎感染的患者，經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是主要的傳播途徑，人群普遍易感，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，嚴重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、出凝血功能障礙、多器官功能衰竭等[4]。

D-二聚體是纖維蛋白原在凝血酶的生成、因子XIII的活化與纖溶酶共同作用的產(chǎn)物，能夠提示繼發(fā)性纖溶活性異常，可作為一種分子標記物用于評估體內(nèi)纖溶亢進以及高凝狀態(tài)。一項關(guān)于2019新冠肺炎病例的回顧性研究顯示，高達92%的死亡患者血D-二聚體水平升高，且D-二聚體入院水平大于1ug/L與院內(nèi)死亡率具有高相關(guān)性[5]。現(xiàn)有的一些研究也證實重癥患者的D-二聚體水平顯著高于輕癥及幸存患者[6-9]。值得注意的是，部分新型冠狀病毒肺炎患者在常規(guī)抗感染等疾病治療過程中會突然病情惡化，甚至發(fā)生猝死，這一過程幾乎都伴隨著凝血功能異常、D-二聚體顯著升高[10]，說明重癥患者血栓風險較高且D-二聚體升高往往提示預后不良[11]。因此，本文針對2019新冠肺炎患者伴血漿D-二聚體水平升高現(xiàn)象的潛在機制進行了探討和梳理，以期為NCP的臨床診治提供指導意義。

1 全身炎癥反應及細胞因子風暴

幾乎所有重型NCP患者均存在凝血功能障礙[11]。我們知道炎癥反應發(fā)生時常伴有凝血功能異常，此前已有多個研究證實D-二聚體水平的升高與社區(qū)獲得性肺炎[12]、膿毒癥[13]、全身炎癥反應綜合征(SIRS)[14]、急性肺損傷[15]、傳染性非典型肺炎(嚴重急性呼吸綜合征，SARS)[16]等具有相關(guān)性，并且與患者嚴重程度呈正相關(guān)[17]。這是因為炎癥與止血是人體中密切關(guān)聯(lián)的病理生理過程，當機體處于炎癥反應狀態(tài)下，通過炎癥介質(zhì)和促炎因子(如腫瘤壞死因子-α、白介素1、白介素6等)局部激活凝血級聯(lián)反應系統(tǒng)起到局限、收斂炎癥的保護作用。但是在嚴重的炎癥反應過程中，凝血系統(tǒng)過度的激活會導致血栓形成和器官損傷，炎癥因子也可通過促進血管內(nèi)皮細胞相關(guān)組織因子的表達進一步引起纖溶亢進，導致纖維蛋白被纖溶酶降解產(chǎn)生大量D二聚體；更進一步，凝血系統(tǒng)的紊亂也會誘導血管內(nèi)皮產(chǎn)生更多的細胞因子，導致炎癥反應進一步放大[18,19]，甚至啟動“炎癥風暴”，即循環(huán)系統(tǒng)大量失調(diào)的炎性細胞因子和趨化因子引起大規(guī)模的炎癥級聯(lián)反應[20,21]，嚴重者可引起多器官衰竭[22,23]。NCP患者尸檢報告提示以雙肺的彌漫性損傷、水腫、透明膜、微血栓形成為主要表現(xiàn)[24]，并且其病理特征與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒感染非常相似[25]，既往研究對死于SARS和MERS患者的肺組織學檢查顯示肺間質(zhì)和肺泡中有廣泛的中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，據(jù)此推測這一過程可顯著上調(diào)炎癥因子和趨化因子，最終導致廣泛臟器損傷[26]。在Huang,C.等[6]的研究中ICU患者血漿IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα水平較高，這提示新冠肺炎的疾病過程中細胞因子風暴也可能發(fā)揮了重要作用。因此，我們推測2019新型冠狀病毒入侵機體后迅速激活免疫系統(tǒng)使T淋巴細胞活化，導致受感染的細胞凋亡、壞死，炎癥反應如果在這一過程無法得到控制，則會進一步活化粒細胞和巨噬細胞，產(chǎn)生大量細胞因子，而顯著上調(diào)炎性細胞因子可參與肺毛細血管內(nèi)皮細胞以及肺泡上皮細胞的彌漫性損傷，并能夠降低循環(huán)蛋白C和抗凝血酶-III的表達從而引起凝血和纖溶系統(tǒng)的失調(diào)，使纖維蛋白降解產(chǎn)生D-二聚體[27]；反過來，凝血纖溶失衡進一步加劇炎癥反應，可能機制為凝血蛋白酶(如凝血酶或組織因子)或抗凝蛋白(如活化蛋白C)與單核細胞或內(nèi)皮細胞上的特異性細胞受體結(jié)合進而誘導IL-6或IL-8等細胞因子的合成[19]，異常升高的細胞因子在循環(huán)系統(tǒng)中導致全身細胞因子風暴，可引起全身臟器的功能障礙[28-30]。細胞因子風暴與凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂形成惡性循環(huán)，D-二聚體在這一過程中得以升高。

2 多器官功能損傷

較多研究顯示，在NCP的疾病進展中，肝臟[31-33]、腎臟[7,8,34-37]、心臟[38-40]也是重要的肺外受累器官。Guan,W.J.等[8]的大型研究顯示天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平升高多見于重癥患者，同時急性腎損傷(AKI)在重癥患者與輕癥患者中的發(fā)生率非別為2.9%和0.1%。另有研究顯示有不同比例的患者發(fā)生心肌肌鈣蛋白蛋白升高、心律失常、心力衰竭、心源性休克和心臟驟停等心肌損害[7,36]。新冠病毒感染后出現(xiàn)的多臟器功能損傷可能是通過如下機制得以實現(xiàn)：①肺泡2型細胞、膽管細胞、肝細胞、小腸細胞、肝細胞、腎細胞、心肌細胞等均有ACE2的表達[31-33,41-45]，而COVID-19正是以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)作為入侵細胞的受體[46-48]直接損傷各臟器；②如前所述，病毒激活免疫系統(tǒng)引起全身炎癥反應綜合征，釋放大量炎癥因子，引起多器官損傷；③缺血缺氧低灌注損傷多個臟器，這是因為 NCP感染過程合并低氧血癥、低血壓、休克等而導致微循環(huán)障礙，使各器官處于缺血缺氧的狀態(tài)而發(fā)生功能破壞。對于合并心、肝、腎臟基礎疾病的患者，器官功能的破壞更加明顯；④藥物不良反應損傷臟器功能。人體內(nèi)D-二聚體的生成和排出離不開各臟器的協(xié)同作用，故筆者認為血漿D-二聚體異常升高與各器官功能損傷密切相關(guān)：第一，肝臟不僅是人體新陳代謝的主要器官，還能夠合成凝血因子、纖維蛋白溶解因子和纖溶抑制物等，因此肝臟在維持凝血、纖溶系統(tǒng)平衡中作用顯著。研究表明，肝硬化患者常見的臨床特征是高纖溶狀態(tài)，這可能是因為肝功能受損后原發(fā)性凝血激活、纖溶蛋白抑制劑合成受損以及肝臟延遲清除組織型纖溶酶原激活劑所致，并且D-二聚體的值隨著child-pugh分級從A到C逐漸增加[49]。有理由認為新冠病毒感染后所呈現(xiàn)的D-二聚體水平升高與肝功能損傷有關(guān)，原因在于肝功能受損后由于凝血因子合成不足，導致出血的同時機體啟動凝血-纖溶系統(tǒng)，纖維蛋白降解產(chǎn)物大量生成，造成了D-二聚體的繼發(fā)性升高[50,51]。在部分發(fā)生肝衰竭的患者中，由于肝臟解毒能力下降，在冠狀病毒和血液中的炎癥因子的作用下，血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷，從而進一步激活凝血，加上肝臟清除組織型纖溶酶原激活物能力下降，也會導致纖溶亢進和D-二聚體升高[52]。第二，既往研究顯示腎功能受損時D-二聚體清除減少、凝血功能存在激活[53,54]，認為腎功能不全的診斷中D-二聚體具有一定的價值[55-57]，類似地，筆者考慮NCP患者發(fā)生腎功能不全后，導致纖維蛋白降解減少，D-二聚體存在一定程度的蓄積而表現(xiàn)為升高。第三，D-二聚體在急性心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病中可表現(xiàn)為升高，且與病情嚴重程度有關(guān)，[58-60]，在新冠肺炎合并心血管損傷的患者中，可能由于血管內(nèi)皮功能障礙、急性期冠脈血栓形成及血液高凝狀態(tài)導致D-二聚體存在一定程度的升高；最后，某些退熱藥(對乙酰氨基酚)、抗細菌(頭孢類抗生素等)、抗病毒藥物(干擾素-α、利巴韋林、洛匹那韋/ 利托那韋等)及某些中藥可能直接引起骨髓抑制或者間接損傷肝臟、腎臟而引起凝血功能紊亂[61-66]，因而出現(xiàn)D-二聚體升高。

3 血栓形成的風險

D-二聚體是VTE的診斷標準之一。隨著COVID-19疾病進展可出現(xiàn)導致血栓發(fā)生的Virchow三要素：高凝狀態(tài)、血流淤滯、內(nèi)皮損傷，從而使靜脈血栓風險顯著增加[10]。分析其原因：首先，NCP患者最常見的癥狀是發(fā)熱(入院時43.8%，住院期間88.7%)和咳嗽(67.8%)[8]，發(fā)熱導致體液丟失，加上疾病所致的納差、攝入量減少，少數(shù)患者發(fā)生惡心、嘔吐也會導致體液的丟失，因此患者血液濃縮并處于高凝狀態(tài)。同時，患者處于重癥感染狀態(tài)伴隨著凝血功能紊亂，機體凝血機制激活，亦使機體處于高凝狀態(tài)；第二，住院患者由于臥床、活動減少、或者本身肥胖、高齡等可導致靜脈回流速度減慢，產(chǎn)生血流淤滯；第三，在NCP患者的病程中多種炎癥因子可參與損傷血管內(nèi)皮細胞，使細胞表面的組織因子表達上調(diào)，而抗凝血酶III、組織因子(TF)途徑抑制劑和蛋白C系統(tǒng)損傷而喪失抗凝血特性，引起機體處于促凝狀態(tài)[67]，以及由于住院期間的醫(yī)療操作，如反復輸液、留置靜脈注射裝置、中心靜脈置管等均可引起血管壁損傷，從而構(gòu)成了新冠肺炎患者血栓形成的三個主要危險因素，甚至有的患者可能已經(jīng)發(fā)展為深靜脈血栓、肺栓塞、右室血栓等危及生命的疾病，由此可表現(xiàn)為血漿D-二聚體水平升高。

綜上所述，NCP患者的血漿D-二聚體水平的升高可基于復雜的病理生理過程得以實現(xiàn)。治療方面，首先應針對新型冠狀病毒所致感染積極治療，控制肺炎為主的病情進展。與此同時，動態(tài)監(jiān)測患者出凝血相關(guān)指標，早期進行血栓及出血風險評估。低出血風險患者可給與低分子肝素、普通肝素、利伐沙班等預防性抗凝治療，高出血風險患者可給與機械治療(如間歇充氣加壓泵、彈力襪等)。治療期間慎用可導致凝血功能異常的藥物[8]。

最后，在新型冠狀病毒肺炎的診治中， D-二聚體升高具有潛在的衡量病情嚴重程度和評估死亡風險的價值，可幫助臨床工作者第一時間發(fā)現(xiàn)危重患者，及時采取積極措施合理控制，糾正凝血、纖溶系統(tǒng)的功能紊亂，保護各器官的功能，慎用可能導致凝血系統(tǒng)功能障礙或器官損害的藥物。隨著目前對新冠肺炎研究的不斷深入，D-二聚體水平升高的機制有望進一步明確。