腸易激綜合征相關(guān)腸道菌群及治療的研究進(jìn)展*

劉俊宏，汪龍德，王淼蕾，任培培

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生,甘肅 蘭州 730000； 3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)碩士研究生,甘肅 蘭州 730000)

腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是一種臨床常見(jiàn)的功能性腸病，最主要的臨床表現(xiàn)為持續(xù)或間歇發(fā)作的腹痛或腹部不適及排便習(xí)慣和糞便性狀的改變，但缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常[1]。據(jù)報(bào)道[2]統(tǒng)計(jì)：腸易激綜合征在全球各國(guó)患病率均有差異，西方國(guó)家約9%～22%，亞洲國(guó)家約4%～10%，非洲國(guó)家約10%左右，大洋洲國(guó)家約11%～17%，而南美洲國(guó)家高達(dá)21%。我國(guó)北京、廣州的流行病學(xué)研究[3]發(fā)現(xiàn)：腸易激綜合征患者占普通人群的5.6%。該病發(fā)病人群廣泛，患者雖全身健康狀況不受影響，但生活質(zhì)量受到極大影響。有效控制IBS是一個(gè)全世界面臨的醫(yī)療衛(wèi)生關(guān)健問(wèn)題。該病發(fā)病原因和機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)臟的高敏感性、腦腸軸調(diào)節(jié)異常、腸道感染、腸道菌群失調(diào)、遺傳因素、性別、飲食及心理社會(huì)因素等與該病的發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)[4]。雖然臨床不斷從各方面對(duì)IBS進(jìn)行深入研究，但隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，腸道菌群的重要病理生理作用也被逐漸重視，許多以腸道菌群為出發(fā)點(diǎn)治療IBS的方法也越來(lái)越被廣泛認(rèn)可和運(yùn)用。筆者對(duì)腸易激綜合征相關(guān)腸道菌群變化及治療該病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹如下。

1 菌群變化

人體腸道可以看作是一個(gè)巨大的生態(tài)系統(tǒng)，菌種的數(shù)量繁多，不同類型的IBS患者相關(guān)菌群出現(xiàn)不同紊亂，包括菌群的種類以及數(shù)量的變化。人體腸道內(nèi)棲息著約400種微生物，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌等有益菌占98%以上，另外2%是處于中間狀態(tài)的細(xì)菌和有害菌[5]。在正常情況下，有益菌、條件致病菌、有害菌之間處于平衡狀態(tài)；當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，致病菌占了優(yōu)勢(shì)，就會(huì)引發(fā)各種腸道疾病。腸道微生態(tài)平衡被打破主要處于有益菌減少、有害菌增加的失衡狀態(tài)[6]，這種腸道菌群失衡狀態(tài)會(huì)引起腹痛、腹瀉等癥狀。然而，腸道菌群種類繁多，IBS患者是以哪幾種菌群變化為主呢？為了進(jìn)一步明確這一點(diǎn)，韓景舒[7]對(duì)50例IBS患者進(jìn)行研究，根據(jù)病情回顧及糞便菌群分析，得出腸易激綜合征組雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量明顯減少，腸桿菌、酵母菌數(shù)量顯著增多。Kassinen A等[8]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者腸道菌群與健康受試者對(duì)比，糞球菌屬、柯林斯菌屬、糞芽胞菌屬存在差異。Tana C等[9]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者組中乳酸桿菌和韋榮球菌增加。李書超等[10]通過(guò)研究認(rèn)為IBS患者普遍存在腸道菌群失調(diào)情況，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌和乳桿菌減少、腸桿菌增多、腸道菌群定植抗力減弱，且不同類型的IBS患者其腸道菌群變化不同。李杰峰[11]對(duì)具有明顯特征的厭氧菌和需養(yǎng)菌進(jìn)行計(jì)量培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)IBS組患者的雙歧桿菌、乳桿菌、腸桿菌數(shù)量較正常組有明顯變化，但兩組患者的腸球菌和擬桿菌的數(shù)量沒(méi)有明顯差異。計(jì)敏等[12]認(rèn)為腹瀉型、便秘型及混合型腸易激綜合征患者均存在腸道菌群失調(diào)，以腹瀉型最為明顯。Tap等[13]收集110例IBS受試者、39例健康受試者的232份糞便樣本和59份黏膜活檢樣本，發(fā)現(xiàn)糞便微生物群與黏膜黏附微生物群存在共變。IBS患者癥狀的嚴(yán)重程度與微生物的豐富性、呼出的CH4、產(chǎn)甲烷菌的存在及富含梭菌或普氏菌的腸道類型呈負(fù)相關(guān)。眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IBS患者大多數(shù)以腹瀉型為主，其腸道菌群的變化主要表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量減少，酵母菌、腸桿菌增多，腸道菌群定植抗力減弱。此為該病的治療提供了相對(duì)明確的方向。

2 治療方法

近年來(lái)，有許多針對(duì)IBS診治進(jìn)展的研究，隨著人們生活質(zhì)量的提高及對(duì)生活需求的不斷增加，已有多種方法來(lái)治療IBS，主要目的也是為了消除患者顧慮、改善癥狀、提高生活質(zhì)量。目前IBS的主要治療方法是以西藥、中醫(yī)藥聯(lián)合制劑來(lái)治療。腸易激綜合征的臨床治療方法多種多樣，治療策略主要是積極尋找并去除誘發(fā)因素和對(duì)癥治療，強(qiáng)調(diào)綜合治療和個(gè)體化治療原則。患者的癥狀和嚴(yán)重程度均有不同，其治療方法、療效也不盡相同。以下具體闡述不同治療方法對(duì)其腸道菌群改變所起的作用及達(dá)到的效果。

2.1 西藥治療

2.1.1 微生態(tài)制劑

目前，西藥治療IBS從腸道菌群入手，主要運(yùn)用的是微生態(tài)制劑，且運(yùn)用已經(jīng)非常廣泛，可糾正腸道菌群失調(diào)，對(duì)腹脹、腹瀉等癥狀均有良好的療效。微生態(tài)制劑分為益生菌、益生元及合生元。益生菌即雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有生理活性作用的腸道原籍菌；益生元指那些人體不消化或難以消化的成分，可選擇性地刺激具有生理作用的有益菌的活性及其在結(jié)腸的生長(zhǎng)繁殖，從而對(duì)宿主產(chǎn)生保健效應(yīng)；合生元是益生菌和益生元的組合制劑，或再加入維生素、微量元素等。臨床所用的微生態(tài)制劑大多為益生菌制劑。目前臨床最常用治療IBS的微生態(tài)制劑有雙歧桿菌、活性乳酸菌、腸球菌、酵母菌、枯草芽孢桿菌等。筆者總結(jié)大量文獻(xiàn)，列舉一些臨床常用的微生態(tài)聯(lián)合制劑：雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑是由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌組成的三聯(lián)活菌制劑，能直接補(bǔ)充人體腸道內(nèi)減少的雙歧桿菌、酸乳桿菌，從而調(diào)整腸道菌群平衡，還能抑制并清除腸道中致病菌，減少腸源性毒素的產(chǎn)生[14]；酪酸梭菌活菌是一種益生菌，為臨床較為常用的一種微生態(tài)制劑，可通過(guò)增殖腸道內(nèi)有益的雙歧桿菌、乳酸菌等來(lái)調(diào)整腸道菌群平衡，進(jìn)入腸道后可分泌酪酸菌素抑制致病菌及其毒素，從而降低腸道炎癥反應(yīng)[15]，且酪酸梭菌在結(jié)腸中可發(fā)酵糖類，促進(jìn)短鏈脂肪酸的釋放[16]；枯草桿菌腸球菌可明顯降低腸道需氧的沙門菌、產(chǎn)氣夾饃梭菌及大腸埃希菌數(shù)量，增加有益菌數(shù)量，保持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的均衡，從而降低胃腸道疾病的發(fā)生率[17]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有臨床試驗(yàn)報(bào)道口服多種活菌組成的微生態(tài)菌制劑可以明顯改善IBS患者的腹痛、腹瀉等癥狀。然而，抗生素的使用會(huì)破壞人體胃腸道內(nèi)正常菌群及分布，導(dǎo)致菌群失調(diào)，如：雙歧桿菌、乳酸桿菌等減少，產(chǎn)氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、難辨梭菌等增加[18]。因此，對(duì)于IBS患者應(yīng)慎用抗生素，以免進(jìn)一步加重腸道菌群的失衡。

2.1.2 糞菌移植

糞菌移植也稱腸道微生態(tài)重建，是近年來(lái)不斷興起的一項(xiàng)新理論新技術(shù)，在治療腸道菌群失衡相關(guān)疾病中有廣闊的研究前景，可實(shí)現(xiàn)患者腸道及腸道外疾病的診療。醫(yī)學(xué)上，移植的糞菌來(lái)自健康供者，移植到患者胃腸道內(nèi)幫助其糾正紊亂的腸道菌群和重建正常的腸道微生態(tài)，從而達(dá)到治療疾病的目的。由于在健康人體內(nèi)提取出的糞菌是人類的終極益生菌[19]，故糞菌移植成為改變腸道菌群的重要途徑。Borody[20]通過(guò)相關(guān)研究證明從某種意義上來(lái)說(shuō)，糞菌移植在改善腸道微生態(tài)方面比益生菌更加有效。Pinn 等[21]認(rèn)為將糞菌移植用于治療 IBS 的總體緩解率為 70%，可減輕大部分患者腹痛、排便習(xí)慣改變等癥狀。目前該技術(shù)用于最多的是復(fù)發(fā)性或難治性難辨梭狀芽胞桿菌感染[22]。朱新宇等[23]收集健康志愿者糞便標(biāo)本，首次對(duì)腹瀉型IBS患者實(shí)施糞菌移植，結(jié)果提示經(jīng)過(guò)糞菌移植后患者的日排便次數(shù)顯著下降。席小霞等[24]認(rèn)為盡管糞菌移植對(duì) IBD 的療效不如對(duì)難辨梭菌感染性腹瀉(CDI)顯著，但已顯示出一定的效果。因此，臨床應(yīng)提高對(duì)糞菌移植的認(rèn)識(shí)，讓其發(fā)揚(yáng)更大的作用。然而，目前對(duì)于運(yùn)用糞菌移植治療IBS的研究并不多，今后需要更多的臨床試驗(yàn)和更加深入的研究來(lái)進(jìn)一步闡明糞菌移植對(duì)于IBS的療效。

2.1.3 三氧療法

三氧又稱臭氧，為廣譜有效的強(qiáng)殺菌劑，對(duì)包括大腸桿菌在內(nèi)的各種病原菌均有較好的殺滅效能。三氧療法[25]目前已廣泛普及，可用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、消化道不良反應(yīng)等及其他系統(tǒng)疾病。彭莉瓊等[25]采用三氧配合微生態(tài)制劑經(jīng)結(jié)療機(jī)治療IBS-D患者120例，結(jié)果證明該方法是可行的，推薦臨床使用。目前對(duì)于三氧療法治療IBS的相關(guān)研究較少，需要眾多醫(yī)學(xué)學(xué)者更加深入地探討與研究，以期為治療IBS開(kāi)辟新的途徑。

2.2 中醫(yī)藥治療

2.2.1 中藥復(fù)方制劑

至今，中藥制劑治療IBS日益受到重視。筆者搜集大量相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)已有多種中藥復(fù)方制劑治療IBS。楊大剛等[26]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散不僅能夠抑制致病菌或條件致病菌過(guò)度增殖，還能促進(jìn)腸道益生菌乳酸桿菌、雙歧桿菌等生理性細(xì)菌的增殖，顯著提高腸道雙歧桿菌含量，對(duì)益生菌起到扶植作用；此外，該藥能降低腸球菌、大腸桿菌數(shù)量，間接抑制條件致病菌及病原菌，促進(jìn)腸道腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡的恢復(fù)，對(duì)紊亂的腸道菌群有較好的調(diào)節(jié)作用。孟良艷等[27]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明大鼠腸道中乳桿菌的比例從7%增加到27%，表明四君子湯可以增加腸道菌群益生菌的比例。楊翠珍等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)四磨湯可明顯改善因鹽酸林可霉素灌胃導(dǎo)致的小鼠腸道菌群失調(diào)，能使4種有益菌(腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌)數(shù)量明顯上升。江月斐等[29]發(fā)現(xiàn)加味苓桂術(shù)甘湯治療腹瀉型IBS脾虛證能使腸道需氧菌酵母菌明顯下降,厭氧菌雙岐桿菌、乳桿菌、擬桿菌、消化球菌等明顯上升，其作用機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)厭氧菌的生長(zhǎng)抑制需氧菌的生長(zhǎng),從而起到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。張北華等[30]發(fā)現(xiàn)痛瀉要方與酪酸菌聯(lián)合用藥能使雙歧桿菌、乳酸菌量上升,大腸桿菌和腸球菌有下降；痛瀉要方可顯著降低IBS-D模型大鼠的內(nèi)臟敏感性，改善其抑郁焦慮等行為，但對(duì)大便性狀無(wú)明顯改善作用。中藥方劑歷史悠久，是中醫(yī)學(xué)的寶貴經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)代學(xué)者通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥的深入探討和試驗(yàn)研究，已得出各種能治療IBS的方藥，包括參苓白術(shù)散、四君子湯、四磨湯、加味苓桂術(shù)甘湯、痛瀉要方等，且這些方藥均能對(duì)腸道菌群起到較好的調(diào)節(jié)作用，并可根據(jù)患者的個(gè)體差異進(jìn)行加減，不失為一種適當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?/p>

2.2.2 單味中藥

相關(guān)研究表明單味中藥對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群有明顯效果，如：白頭翁作為清熱解毒的常用藥，對(duì)輪狀病毒和大腸桿菌混合感染性腹瀉有良好的預(yù)防效果[31]；苦參性寒，有清熱燥濕的功效，其提取液可明顯減輕被腸致病性大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)株感染小鼠的腹瀉癥狀，改善其腸道病理表現(xiàn)，治療效果良好。近年來(lái)有學(xué)者[32]在神曲中分離出大量酵母菌、大量雜菌及少量乳酸菌,認(rèn)為神曲所含酵母菌和乳酸菌具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明神曲可以調(diào)整脾虛小鼠腸道的菌群失調(diào)，其腸道腸桿菌、腸球菌數(shù)量顯著減少，雙歧桿菌、乳桿菌和類桿菌數(shù)量顯著增多[33]。黃連素是一種異喹生物堿，可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取，能對(duì)抗病原微生物，是臨床常用中成藥，其抗菌譜廣，體外對(duì)多種革蘭陽(yáng)性及革蘭陰性菌均有抑制作用，臨床主要用于腸道感染、菌痢等，對(duì)腸易激綜合征患者同樣有緩解癥狀的效果[34]。由此可見(jiàn)，中藥是一種潛在的治療IBS的藥物。隨著時(shí)代的前行，中藥不斷實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化，也需要更多的學(xué)者進(jìn)行挖掘和運(yùn)用，更好地造福于人類。

3 小 結(jié)

IBS的治療方法眾說(shuō)紛紜，包括健康教育、生活方式的改變、飲食治療、心理治療、抗抑郁治療、認(rèn)知療法、催眠療法等一些輔助方法。由于IBS是基于癥狀標(biāo)準(zhǔn)而診斷的一個(gè)綜合征，具有一定的主觀性，故目前的治療也多是以對(duì)癥治療為主。雖然對(duì)癥治療不能根除病因，但對(duì)于病因未明暫時(shí)無(wú)法根治的的疾病卻是必不可少的。隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化，單一的治療方案難以達(dá)到滿意療效，因此一系列的聯(lián)合制劑接踵而至。筆者通過(guò)本次研究發(fā)現(xiàn)：以腸道菌群為靶點(diǎn)治療IBS主要是以微生態(tài)制劑聯(lián)合用藥為主，在微生態(tài)制劑的基礎(chǔ)上根據(jù)患者不同的癥狀和個(gè)體差異聯(lián)合中藥制劑進(jìn)行專人專方的治療，可達(dá)到更好的療效。有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的方法即微生態(tài)制劑聯(lián)合中藥制劑治療IBS有良好的療效，對(duì)患者更有針對(duì)性。然而，在藥物研究發(fā)展迅速的同時(shí)，也要注意謹(jǐn)慎選擇相關(guān)的藥物，以及對(duì)藥物研究的可靠性。目前，運(yùn)用中醫(yī)藥治療IBS已經(jīng)成為一個(gè)重要治療方法，需要更多的醫(yī)者去挖掘。未來(lái)研究可專注于以下幾個(gè)方面：①腸道菌群失衡在中醫(yī)藥上的研究有很大的拓展空間，其與腸易激綜合征的結(jié)合點(diǎn)是值得深入了解的關(guān)鍵；②在藥物使用安全可靠的條件下，利用多種益生菌組合制劑，或與中藥制劑相結(jié)合，探討IBS患者治療后菌群的變化及更為有效的治療方法；③根據(jù)腸道菌群變化開(kāi)發(fā)新型益生菌種、中醫(yī)藥聯(lián)合制劑，開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)。