肺黏液表皮樣癌的研究進展

代婉清，楊會珍，張曉菊

(1.河南省人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，河南 鄭州 450003；2.新鄉醫學院 研究生院，河南 新鄉 453003)

肺黏液表皮樣癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是肺癌的一種惡性涎腺型腫瘤，肺部發病率極低，占所有原發性肺癌的比例低于1%。PMEC臨床表現無特異性。手術是治療PMEC的首選方式。借助手術切除原發病灶后還能進一步行病理檢測、基因檢測，指導術后放、化療，分析預后情況。靶向藥物也可被用來治療PMEC。現就PMEC的定義和分類、臨床表現、影像學特征、診斷、鑒別診斷以及一些最新的治療方法進行綜述。

1 定義和分類

PMEC是一種罕見的非小細胞肺癌，源自于氣管支氣管樹的黏膜下腺[1]，與唾液腺黏液表皮樣癌相似[2]，在所有肺部腫瘤中所占百分比不超過1%[3]。PMEC的發病年齡從3個月至80歲不等。與40歲以下的PMEC患者比較，40歲以上的患者出現高級別PMEC的概率更高，更易發生淋巴結轉移，惡性程度更高，年輕女性易患低級別PMEC[4]。PMEC是黏液細胞、中間型細胞及鱗狀細胞通過實體狀、囊狀或腺狀排列構成的惡性上皮腫瘤，在兒童中極為罕見，以黏液分泌和鱗狀細胞組合為特征[5]。根據細胞的分化程度、異型性、核分裂象，將PMEC分為低級別及高級別腫瘤[6]。低級別腫瘤大多是囊性成分，不易侵及肺門淋巴結、肺實質，預后較好，很少轉移；高級別腫瘤多為實性鱗狀細胞，具有很強的侵襲性，極易發生局部腫瘤侵襲和區域淋巴結轉移[7]。Ki-67指數可作為PMEC高級別和低級別的輔助鑒別指標，Ki-67指數與腫瘤惡性程度呈正相關。黏液表皮樣癌患者細胞中的促凋亡基因PDCD5表達下調，而抑凋亡基因Survivin表達明顯增加，進而影響了細胞的正常凋亡，使老化細胞進一步堆積下來，這是黏液表皮樣癌發病的主要機制[8]。

2 診斷

2.1 臨床表現PMEC的主要臨床表現為氣道刺激、阻塞癥狀，因腫瘤起源于中央支氣管，特別是主支氣管，故喘息、咳嗽、咳痰、咯血和呼吸困難是常見的癥狀[7]。部分患者早期可無任何臨床癥狀，不足夠引起患者本人注意，因此極易誤診，貽誤病情。

2.2 影像學表現PMEC影像學多表現為肺門或近肺門處邊緣清晰的類圓形結節或腫塊，腫瘤密度與肌肉密度相近，部分病變內部可見鈣化灶，常合并肺不張、阻塞性肺炎，增強CT多為明顯強化，少數為輕度強化。PMEC患者在PET-CT檢查中SUVMAX值較高，腫瘤分級較高，淋巴結轉移率高，長期預后較差[9]。

2.3 組織學病理特點TTF-1、NapsinA是原發性肺腺癌特異性標志物[10]。由于PMEC起源于氣管、支氣管黏膜下的小涎腺，其腫瘤細胞常不表達TTF-1和NapsinA。免疫組化有助于病理分型，但對黏液表皮樣癌也存在診斷不明確的情況。L86lQ突變為PMEC患者中EGFR基因最常見的突變類型[11]。PMEC中黏液表皮樣癌融合基因(mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind-like 2，MECT1-MAML2)陽性率高，而該基因在肺低分化腺癌、低分化鱗癌和腺鱗癌中均不表達。MECT1-MAML2融合基因檢測對PMEC的診斷具有超高特異性[12]。細胞遺傳學研究發現，有MECT1融合者預后較好[13]。MAML2重排在PMEC中頻繁出現。研究表明，MAML2重排與FLT1聯合檢測對PMEC診斷具有重要的臨床價值[2]。除了MECT1-MAML2融合基因外，MEC分子生物學研究在其他基因層面也取得了一些進展，包括KRAS、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和人表皮生長因子2(human epidermal growth factor 2，HER2)等基因的研究。Klotho和Ki-67聯合檢測在MEC中的表達可作為早期診斷、有無轉移及預后的依據[14]。

3 鑒別診斷

PMEC需與黏液腺癌、鱗癌或腺鱗癌、腺樣囊性癌(pulmonary adenoid cystic carcinoma，PACC)、類癌等疾病相鑒別。黏液腺癌含有黏液細胞，分泌AB、PAS染色陽性的黏液，15% TTF-1陽性，8% Napsin A陽性，MUC2陰性，胃腸轉移性黏液性腺癌病理免疫組化CK20、NapSinA陰性[15]。鱗癌或腺鱗癌：鱗癌形態不規則，表面粗糙，常浸潤管腔壁外側，可伴有中央壞死[16]，好發于老年男性，常見隆突，晚期常有遠處轉移。免疫組化TTF-1陰性及CK17、P63陽性有助于鑒別診斷。鱗狀細胞癌的P63、CK5/6呈陽性，腺癌的CK7、CEA及TTF-1呈陰性[17]。PMEC和PACC在不同的氣道位置有不同的影像特征。PMEC通常是肺門型，伴遠端支氣管擴張、黏液嵌塞，而PACC通常是中心型，縱向大于3 cm，管腔壁浸潤大于1/2的周長；低密度和中、重度強化的斑片狀區域在PMEC患者胸部CT中較常見，而輕微增強在PACC中更常見[18]。免疫組化對CK8/18、P63、Vim及SMA表現出強陽性易于鑒別[19]。類癌屬于神經內分泌腫瘤的一種，CT表現為息肉狀結節影，增強后呈均勻強化，較難與PMEC鑒別[16]。但類癌表現為神經內分泌分化的特征性生長方式[20]，免疫組化示神經內分泌標志物陽性，綜合考慮后不難診斷。值得注意的是，PMEC與MEC樣肺癌在腫瘤定位、免疫表型、分子遺傳學、鑒別診斷等方面有顯著差異[21]。有助于區分PMEC和其他肺癌的特征包括中央/支氣管內或支氣管周圍位置以及黏液細胞的存在，P63表達，缺乏角化和MAML2重排，而TTF-1和Napsin通常不表達[22]。

4 治療

4.1 手術治療手術完整切除是治療PMEC的重要手段[23-24]。對低度惡性黏液表皮樣癌最適宜采用手術治療且效果顯著，即便是姑息性切除，患者也能與瘤共存數年。近年來氣管-支氣管成形術已被應用于此類腫瘤的治療中。支氣管成形術和擴大切除術的實施有助于更好地進行外科手術，支氣管內介入治療可被考慮用于治療阻塞性肺炎[25]。接受過完整切除術且無淋巴結轉移的PMEC患者基本可治愈[26]。對于MEC患者，如果病變是可切除的低級別腫瘤，完全切除是最好的治療方法，而高級別腫瘤因腫瘤侵襲性行為很難完全被切除[7]。

4.2 術后輔助放、化療放、化療可被作為高級別PMEC術后輔助治療措施[24]。有報道稱質子束較光子束副作用少，4個療程后，只有輕度肺水腫和Ⅱ度皮膚反應[27]。目前尚無研究證實黏液表皮樣癌對放、化療是否敏感。卡鉑和紫杉醇化療是治療PMEC的一種選擇[7]。需要對高攝取PET-CT的PMEC患者進行積極的縱隔淋巴結清掃和輔助治療[9]。

4.3 基因靶向藥物治療靶向治療是以腫瘤細胞中的特異性分子為靶點，利用靶向藥物的特異性，阻斷其生物學功能，逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為，達到抑制腫瘤生長的目的，優點為方便、簡單、副作用少[28]。研究發現，PMEC中存在EGFR突變，分別為19號外顯子缺失突變(E746-A750de1)、21號外顯子L858R點突變[29]。外顯子21的L861q突變是雜合子突變最常見的特征[30]，其對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療敏感[31]。EGFR-TKIs為治療存在EGFR基因突變肺癌患者的主要手段之一。吉非替尼治療PMEC的臨床效果良好，有助于改善患者的預后[24]。厄洛替尼可抑制腫瘤的生長、轉移及血管生長，降低腫瘤細胞的黏附能力，從而誘導腫瘤細胞凋亡[28]。6-欖香烯有很好的抗腫瘤活性，而且對正常細胞的影響較小[28]。血小板反應素-1(thrombospondin-1，TSP-1)抑制腫瘤細胞黏附、運動、增殖，抑制新生血管形成[28]。

4.4 預后PMEC的預后因素尚不明確。有研究表明，年齡、分級、淋巴結轉移和腫瘤轉移分期與PMEC患者的預后生存有關[23,32]。

5 結語

黏液表皮樣癌發病率低，好發于涎腺，尤其是腮腺，原發于肺部的較罕見。因PMEC臨床表現缺乏特異性，故需要依靠氣管鏡或CT引導下肺穿刺病理活檢，排除黏液腺癌、鱗癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、類癌等肺部腫瘤后，結合免疫組化確診。治療低度惡性PMEC首選手術完整切除病灶，輔以放、化療或靶向藥物的綜合治療。PMEC發病機制不明確，但已知與相關基因有關。MECT1-MAML2融合基因高表達于PMEC中，這為基因靶向治療找到了突破口。EGFR-TKIs抑制了MECT1-MAML2融合基因上調EGFR-AREG，從而抑制PEMC細胞的生長和存活。總之，對PMEC的治療方案尚未統一，未來可以通過大量相關研究以制定標準方案。