炎癥性腸病患者幽門螺桿菌感染狀態研究

何堯兒 陳茜 韓清清 龔姍姍 范一宏

流行病學調查顯示，近20年發展中國家的炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）發病率呈現大幅上升趨勢，而幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）及其它感染性疾病的感染率顯著下降。IBD病因不清，目前認為與遺傳、免疫、感染、環境等多方面因素有關。近年來，許多研究認為胃腸道微生物與IBD發病相關，但具體病原體尚不明確。而Hp感染被證明與多種消化道疾病密切相關。其對宿體的免疫系統具有調節作用，可通過多種途徑逃避免疫監視、抑制機體免疫來保護自身免受清除，主要包括直接抑制T淋巴細胞和誘導調節性T細胞產生兩種途徑。近年來我國亦有多個研究發現Hp感染與IBD存在一定聯系，但各研究的結論并不一致，研究過程中大多以血清學Hp抗體IgG作為研究目標，缺乏完整性和可信度。本研究就Hp總體感染及目前感染情況與IBD的關系作一分析，以期對其之間的關系有更全面的認識，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2017年1月至2018年2月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院消化科門診或住院的IBD患者214例（IBD 組），男 131例，女 83例；平均年齡（41.94±14.45）歲；BMI（22.27±24.65）kg/m2；吸煙43例（20.1%），飲酒 41例（19.2%）；高血壓病史 8例（3.7%），糖尿病史2例（0.9%）；其中克羅恩病（CD）患者 113例，潰瘍性結腸炎（UC）患者101例。選擇同期健康體檢者100例為對照組，男 52 例，女 48 例；平均年齡（40.94±13.09）歲；BMI（21.84±3.76）kg/m2；吸煙 23 例（23%），飲 酒 25 例（25%）；高血壓病史15例（15%），糖尿病史2例（2%）。兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但高血壓病史患者比例IBD組低于對照組（P＜0.05）。排除標準：1個月內接受質子泵抑制劑、抗生素和（或）鉍化合物治療者。CD及UC患者均符合WHO診斷標準。本研究經醫院倫理委員會批準，研究對象或其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 Hp感染情況檢測及用藥情況記錄 兩組患者均接受尿素呼氣試驗（13C或14C）和（或）胃黏膜病理組織（采用Giemsa特殊染色）切片了解目前Hp感染情況，并且通過詢問入組患者既往Hp感染情況（包括既往尿素呼氣試驗結果、胃鏡病理組織檢測Hp結果、血清Hp抗體結果，以上任意一項陽性，即為既往Hp陽性），了解患者總體Hp感染情況。藥物的使用情況被分類為“未使用”或“使用”：IBD患者以往應用5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、皮質類固醇激素、抗生素、免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）、英夫利西單抗和沙利度胺的詳細治療情況由醫療記錄和個人面談核實而獲得。抗生素累積治療時間超過7d者定義為抗生素使用史陽性。

1.2.2 IBD患者分型標準及評分 CD患者根據蒙特利爾分型：（1）確診年齡（A）：A1≤16 歲，A2：16～40 歲，A3＞40歲；（2）病變部位（L）：L1回腸末端；L2結腸；L3回結腸；L4 上消化道；（3）疾病行為(B)：B1 非狹窄非穿透；B2 狹窄；B3 穿透；（4）肛周病變（P）：存在/不存在。CD患者疾病活動度根據克羅恩病疾病活動指數（Crohn's disease activity index，CDAI） 評分：＜150 分為緩解期，150～450分為活動期，＞450分為極嚴重期。UC患者根據蒙特利爾分型將病變范圍進行分組：E1，病變局限與直腸；E2，病變累及左半結腸；E3，廣泛病變累及全結腸或脾曲以近。UC患者根據梅奧診所內鏡下評分將病情分為臨床緩解（＞1分），輕度活動（3～4分），中度活動（6～10分），重度活動（11～12分）4型。

1.3 統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗。計數資料以百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者總體Hp感染情況比較 IBD組Hp感染73例（34.1%），其中 CD 患者 39例（34.5%），UC 患者34例（33.7%）；對照組 Hp感染 52例（52.0%）。IBD 組Hp 總體感染率低于對照組（χ2=9.101，P＜0.05）；CD 患者及UC患者的Hp總體感染率也均低于對照組（χ2=6.629、6.902，均 P＜0.05）；CD 患者 Hp 總體感染率稍高于 UC 患者，但差異無統計學意義（χ2=0.017，P ＞0.05）。

2.2 IBD組用藥情況與總體Hp感染情況分析 見表1。

表1 IBD組患者用藥情況與總體Hp感染情況分析

由表1可見，在IBD患者中，是否使用5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、糖皮質激素、英夫利西單抗、硫唑嘌呤、反應停、抗生素與總體Hp感染率（34.1%）比較差異均無統計學意義（χ2=0.223、0.011、0.338、0.370、0.071、0.553、0.069，均 P ＞0.05）。

2.3 CD患者疾病分型、活動度與目前Hp感染情況分析 見表2。

由表2可見，不同年齡、不同病變部位、不同病變行為及不同活動度的CD患者目前Hp感染率比較差異均無統計學意義（χ2=1.323、6.098、2.439、1.000，均 P ＞0.05）。

2.4 UC患者病變范圍及活動度與目前Hp感染情況分析 見表3。

由表3可見，不同病變范圍的UC患者Hp感染率比較差異均無統計學意義（χ2=0.154，均 P ＞0.05），隨著疾病活動度的增加，Hp感染率有下降的趨勢，但差異無統計學意義（χ2=3.013，P ＞0.05）。

表2 CD患者表型、活動度與目前Hp感染情況分析

表3 UC患者病變范圍及疾病活動程度與目前Hp感染情況分析

3 討論

IBD是一種胃腸道慢性復發性疾病，主要包括CD和UC。目前流行病學提示，近年來隨著我國生活水平的提高，尤其是我國沿海地區，IBD的發病率逐漸增加，但是Hp的感染率卻與之相反[1]。目前關于Hp的研究不斷深入，發現Hp感染與臨床多種學科疾病密切相關。在呼吸系統方面，Zevit等[2]研究提示兒童期 Hp感染可降低哮喘和變態反應性疾病發生的風險。Blaser[3]認為Hp與某些自身免疫性疾病相關，且有保護性作用，如哮喘或炎癥性疾病。IBD是自身免疫性疾病，故近年來國內外學者分別進行了IBD與Hp的相關性研究。但觀點各不相同，主要有Hp為IBD的致病因素、兩者之間無相關性及Hp感染為IBD的保護性因素3種。Zhang等[4]選取了 208例 IBD患者（UC和CD各104例）進行13C呼氣試驗，UC患者陽性率為21.2%，CD為18.3%，對照組為48.8%，結果提示IBD患者Hp感染率低于對照組。Streutke等[5]納入60例IBD患者（UC33例，CD25例，未定型IBD2例）行結腸鏡檢查及活檢，腸黏膜提取DNA進行PCR擴增并行基因檢測，共6例IBD患者提取出螺桿菌屬DNA（UC5例，CD1例），基因測序發現與Hp極為相似（85%～95%），而對照組腸黏膜均未提取出螺桿菌屬DNA。Bell等[6]通過研究認為IBD與Hp感染無關，隨機活檢30例研究者的結腸活檢組織，其中IBD患者20例，正常者10例。對活檢黏膜組織基因行PCR擴增。結果提示，提取的腸黏膜組織基因擴增物與纏繞桿菌屬特征基因無明顯相同。

目前IBD與Hp感染的關系尚無明確結論。本研究顯示，IBD患者總體Hp感染率明顯低于對照組，進一步分層發現，CD患者、UC患者Hp總體感染率亦明顯低于對照組，差異均有統計學意義。我們通過詢問患者既往Hp感染情況及通過尿素呼氣試驗和（或）活檢標本培養了解目前Hp感染情況，增加了Hp感染的可信度。IBD組高血壓史明顯低于對照組，可能與其長期營養不良相關。但兩組BMI差異無統計學意義，主要是本研究中IBD患者的身高、體重大多是治療后的，營養狀態已有改善。通過這個結果，我們推斷Hp感染可能是IBD發生的保護因素，這與大多數文獻研究結果相一致。

IBD患者Hp感染率較低的機制仍不明。有許多研究顯示，Hp感染對IBD的保護作用可能是由于這種微生物可下調炎性免疫應答的能力。Luther等[7]研究表明Hp的DNA可抑制骨髓來源的樹突狀細胞和漿細胞來源的樹突狀細胞產生白介素（interleukin，IL）-12和干擾素，并且可同時抑制腸道中大腸桿菌產生IL-1和IL-12，通過抑制上述炎癥因子的釋放，下調腸道的炎癥反應，Hp可減輕結腸黏膜炎癥反應的嚴重程度，緩解患者病情。Papamichael等[8]研究表明Hp感染后可刺激機體產生抗體，這些抗體可給機體提供免疫保護，避免其他致病螺桿菌感染，減少微生物相關IBD的發生。“衛生假說”也許可以解釋Hp感染與IBD之間的因果關系。人們生活水準改善，減少了傳染性疾病的發生率。但由于減少與傳染性病菌和寄生蟲的接觸，增加了對自身抗原、過敏原不恰當的免疫病理應答，增加了免疫系統紊亂，而促進自身免疫[9-10]。

有研究報道IBD患者低Hp感染率與長期使用柳氮磺胺吡啶及抗生素相關[11]。但是許多體內外研究均表明柳氮磺胺吡啶無法根除Hp。也有研究選取IBD患者和慢性阻塞性肺病（COPD）患者，后者長期應用抗生素，但最終結果仍表明IBD患者的Hp感染率低于COPD患者[12]。藥物是否影響IBD患者Hp感染率下降的觀點說法不一，仍需要進一步的研究加以證實。本研究提示在IBD患者中，是否使用過5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、皮質類固醇激素、抗生素、免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）、英夫利西單抗或反應停與總體Hp感染率無明顯關系。本研究中，IBD疾病分型、活動度與患者目前的Hp感染率無顯著關系。但在UC患者中，隨著疾病活動度的增加，Hp感染率有下降的趨勢，但差異無統計學意義，可進一步擴大樣本研究。

Hp感染可能是IBD的保護因素，可能降低IBD的發生。在進行根除Hp治療時，應權衡各種利弊后再作出選擇。