益腎化濕顆粒輔助潑尼松治療紫癜性腎炎63例分析

魏磊，劉翠華

作者單位：鄭州大學附屬兒童醫院、河南省兒童醫院、鄭州兒童醫院腎臟風濕科，河南 鄭州450000

過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是兒童全身性血管炎的常見病因，約15%～60%的過敏性紫癜可繼發紫癜性腎炎（henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN）［1］。HSPN以腎小球系膜細胞增殖及基質增生為主要病理改變，多數病兒經對癥治療預后良好，但也有部分病兒可出現進行性腎損傷。糖皮質激素是HSPN的常見治療藥物，可通過抑制免疫應答發揮治療效果，但這類藥物多存在一定毒副作用，且療效具有個體差異，因此尋找更安全、有效的治療方法非常重要［2-3］。中醫治療各類型腎炎均有一定體會，益腎化濕顆粒方源于《脾胃論》，由人參、白術、茯苓、黃芪、澤瀉、清半夏、羌活、獨活、防風、柴胡等中藥制成，具有益腎化濕、利水消腫等功效［4］。既往有研究證實其在慢性腎小球腎炎、早期糖尿病腎病、狼瘡性腎炎方面的確切療效［5-6］，但其應用于HSPN方面的效果仍不明確。本研究將益腎化濕顆粒應用于臨床，分析其對病兒腎功能及免疫應答的影響，探討其療效及可能的機制，為HSPN的治療提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年11月間鄭州大學附屬兒童醫院收治的126例HSPN病兒納入研究，納入標準：符合中華醫學會兒科學分會腎臟病學組制定的紫癜性腎炎標準［7］；年齡范圍為2～14歲；病程≤35 d；出現血尿、蛋白尿癥狀。排除標準：合并嚴重心、肝、腎等重要器官器質性障礙病兒；先天腎臟畸形、系統性紅斑狼瘡、急性腎小球腎炎引起的腎臟疾病；凝血功能障礙病兒；存在嚴重感染性疾病的病兒；治療前1個月已進行激素及免疫治療；監護人不能配合診療的病例。采用信封法將病兒分為常規組及聯合組，每組63例。兩組病兒性別組成、年齡、病程及腎臟情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病兒或其監護人對研究知情同意。

1.2 方法 常規組：病程急性期病兒保持臥床休息，避免接觸過敏原；給予1.5～2 mg/kg潑尼松治療，單日最大劑量不超過60 mg，口服4周后改隔日口服，隔日口服4周后逐漸減量。聯合組：在常規組治療基礎上給予益腎化濕顆粒治療，益腎化濕顆粒組方：黨參5～10 g、黃芪10～15 g、茯苓5～10 g、白術5～10 g、澤瀉5～10 g、防風3～6 g、柴胡3～6 g、陳皮5～10 g、白芍5～10 g、甘草3 g、生姜3 g、大棗3 g。每日1劑，分兩次沖服。

1.3 觀察指標 于治療前及治療8周后采集病兒外周血標本，分離血清進行檢測，收集24 h尿液標本，檢測胱抑素C（CysC）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、24h尿微量白蛋白（24 hUmAlb）水平，其中CysC測定采用顆粒增強免疫比濁法，β2-MG及24 h尿微量白蛋白采用免疫比濁法，均采用HITACHI 7600-020全自動生化分析儀上進行檢測。

于治療前后采集病兒外周靜脈血，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定Th1、Th2及Th17相關的細胞因子，包括Th1相關細胞因子白介素-2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ），Th2相關細胞因子白介素-5（IL-5）、白介素-10（IL-10），Th17相關細胞因子白介素-17（IL-17）水平。

1.4 療效評價 根據病兒臨床癥狀、腎功能恢復情況進行療效評價：臨床控制，尿常規蛋白轉陰，24 h尿蛋白定量小于0.2 g，腎功能指標恢復正常水平；顯效，尿常規蛋白減少2+，24 h尿蛋白定量較治療前減少40%及以上，腎功能基本趨近正常；有效，尿常規蛋白減少+，24 h尿蛋白定量較治療前減少但減少不足40%，腎功能有所改善；無效，各實驗室檢查均無明顯改善甚至加重。總有效率＝100%-無效率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0進行統計學分析，治療總有效率等計數資料以頻數表示，組間比較行χ2檢驗及Fisher精確檢驗，等級資料比較行秩和檢驗；腎功能指標及細胞因子相關指標以s表示，組間比較行t檢驗，檢驗水準ɑ＝0.05。

2 結果

2.1 兩組病兒臨床療效評價 常規組及聯合組病兒治療總有效率分別為82.54%、95.24%，聯合組總有效率大于常規組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組紫癜性腎炎病兒臨床療效比較/例（%）

表1 兩組紫癜性腎炎病兒一般資料比較

2.2 兩組病兒腎功能相關指標比較 兩組病兒治療前CysC、β2-MG、24 hUmAlb等腎功能指標比較均差異無統計學意義（P＞0.05），治療后各指標明顯下降（P＜0.05），聯合組下降幅度明顯高于常規組（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組病兒細胞免疫應答相關指標比較 治療前兩組病兒IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-10及IL-17等指標比較均差異無統計學意義（P＞0.05），治療后IL-2、IFN-γ水平升高（P＜0.05），IL-5、IL-10、IL-17水平降低（P＜0.05），聯合組病兒指標升高或降低幅度大于常規組（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 安全性評價 兩組病兒治療中均出現不同程度并發癥，兩組病兒總體不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表3 兩組紫癜性腎炎病兒腎功能相關指標比較/（mg/L，s）

表3 兩組紫癜性腎炎病兒腎功能相關指標比較/（mg/L，s）

注：CysC為胱抑素C，β2-MG為尿β2微球蛋白，24 hUmAlb為24 h尿微量白蛋白

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表4 兩組紫癜性腎炎病兒細胞免疫應答相關指標比較/（pg/mL，s）

表4 兩組紫癜性腎炎病兒細胞免疫應答相關指標比較/（pg/mL，s）

注：IL為白細胞介素，IFN-γ為干擾素γ

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表5 兩組紫癜性腎炎病兒治療中的不良反應分析/例（%）

3 討論

HSPN有發展到腎衰竭及晚期腎病的風險，腎臟受累是影響HSP病兒長期預后的主要因素［8］。目前對于嚴重的HSPN病兒多采用糖皮質激素維持治療，糖皮質激素具有強效抗炎、免疫抑制作用，可有效抑制免疫反應造成的腎臟損傷，但長期服用可導致病兒肥胖、免疫力下降、骨質疏松及高血壓等不良反應，因此在激素治療基礎上探索更安全、有效的治療方法成為目前研究的重要課題。

中醫治療腎病有一定歷史，中醫認為腎病屬本虛標實之癥，本虛以脾腎虧虛為主，健脾益腎、利水消腫為治療腎虛的要則［9］。益腎化濕顆粒來源于《脾胃論》，方中黨參、黃芪補中益氣，人參補氣生津，動物實驗表明其人參皂苷有抑制腎病大鼠腎小管細胞凋亡的作用，人參多糖也可延緩糖尿病腎病大鼠腎纖維化進程的作用［10-11］；黃芪健脾益中，具有利尿、益衛固表等功效，現代藥理學也證實黃芪及含黃芪經方對腎病綜合征有較好的臨床效果［12］；白術補脾祛濕，是利尿良藥；茯苓、澤瀉滲濕利水，動物實驗表明，茯苓提取物可抑制腎病綜合征大鼠尿蛋白的排泄、血清總蛋白的減少，同時也可改變血清膽固醇水平及細胞因子水平紊亂現象［13］；防風有祛風盛濕之效，而柴胡具清升之性，諸藥配伍有升陽補脾、利水消腫之功效。本研究將CysC、β2-MG、24 hUmAlb等指標作為研究對象，其中CysC是目前公認的反映腎功能敏感指標，在腎功能變化初期即可檢測出來，β2-MG是可被腎小球吸收的小分子蛋白質，其在尿液中的變化也可提示腎小球功能的變化，24hUmAlb是可宏觀反映尿蛋白含量的指標，其也可反映腎臟功能的變化。本研究結果顯示，在糖皮質激素基礎上聯合使用益腎化濕顆粒病兒CysC、β2-MG、24hUmAlb等腎功能指標均明顯改善，且治療后各指標明顯優于常規治療組，提示在糖皮質激素基礎上聯合使用益腎化濕顆粒可較為有效的改善HSPN病兒的腎功能，減輕病兒腎臟受累現象。

HSP的發病機制目前尚不明確，多數學者認為其與免疫球蛋白IgA介導的免疫反應相關，免疫應答產生的抗原抗體復合物可沉積在血管管壁上，激活機體補體系統，引發全身性血管反應［14-15］。既往研究證實，HSPN病兒存在免疫功能異常現象，其中以Th1、Th2和Th17相關免疫應答最為明顯［16］。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，可促進細胞內病原的清除，介導細胞免疫反應泌；Th2細胞主要分泌IL-5、IL-10，主要促進胞外病原體的清除及介導體液免疫反應，正常狀態下，Th1/Th2數量及功能保持平衡，但HSP等多種免疫性疾病中均可觀測到該平衡的破壞。Th17是近年來發現的新亞型，可分泌細胞因子IL-17、腫瘤壞死因子-α的表達，促進其發揮促炎及免疫調節作用。既往研究報道，在HSPN病兒中，可出現Th1細胞功能的抑制的Th2細胞功能的活化，IL-2、IFN-γ等細胞因子的減少可使自然殺傷細胞免疫力降低，清除外來抗原的能力下降；而IL-5、IL-10、IL-17等細胞因子的表達增加則可持續促進B細胞分泌免疫球蛋白，聚集于腎臟，導致腎臟損傷［16］。本研究結果顯示，常規組病兒治療后各細胞因子均明顯改善，提示糖皮質激素可通過減輕機體免疫反應達到改善病情的作用，而聯合使用益腎化濕顆粒的病兒各細胞因子改善幅度更大，提示益腎化濕顆粒也有一定的免疫調節作用，與陳捷［17］報道的益腎化濕顆粒可降低糖尿病腎病病兒腫瘤壞死因子-α、白介素-6的結論類似。

另外，對兩組病兒的用藥不良反應及療效進行分析顯示，聯合使用益腎化濕顆粒的病兒治療有效性高于常規治療病兒，而不良反應未見明顯差異，提示在糖皮質激素基礎上聯合用藥安全性較好，療效更佳。但本研究觀察時間較短、樣本量存在一定限制，兩種方法的遠期療效及安全性仍有待進一步研究證實。

綜上，益腎化濕顆粒輔助糖皮質激素治療可調節免疫失衡狀態，改善HSPN病兒腎功能，提高單一糖皮質激素治療效果，安全性較好。