腦梗死二級預防聯用阿托伐他汀和強肝膠囊降脂及安全性析因分析

郭明升，郭英杰，劉娟，郝艷爽

作者單位：冀中能源峰峰集團有限公司總醫院，a神經內科，b北院區檢驗科，c消化內科，河北 邯鄲056200

阿托伐他汀對動脈粥樣硬化性腦梗死（Atherosclerotic Cerebral Infarction，ACI）二級預防至關重要，其安全性也備受關注。谷丙轉氨酶（ALT）升高是該藥物最常見不良反應，也是病人最擔憂的［1］，可造成依從性下降［2］，ACI二級預防效果降低。阿托伐他汀的使用仍需進一步研究［3］。強肝膠囊是中藥復方制劑，可有效降低ALT水平，降低血脂［4-5］。本研究評估不同劑量阿托伐他汀聯合強肝膠囊使用后的降脂效果及對ALT的影響，旨在為更好地提高ACI二級預防效果提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月至2018年1月于冀中能源峰峰集團有限公司總醫院神經內科住院的急性腦梗死病人180例，病因分型為TOAST大動脈粥樣硬化型或小動脈閉塞型，既往無類似發作，合并高脂血癥。診斷標準來自中國急性缺血性腦卒中診治指南2014［6］和中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）［7］。排除標準：交流障礙，進食或服藥受限，胃或十二指腸潰瘍，高酸性慢性胃炎，近3個月內服用或對他汀、強肝膠囊成分過敏，肝臟疾病或肝功能異常，藥物性或家族性血脂升高，甲狀腺功能異常，惡性腫瘤，結締組織病，使用糖皮質激素。

1.2 研究方法 入選病人180例，采用隨機數字表法分為10 mg對照組、20 mg對照組、40 mg對照組、10 mg觀察組、20 mg觀察組和40 mg觀察組，各30例，其中5例病人因失訪被剔除，實際完成者175例，40 mg觀察組為30例，其余各組均29例；均給予對應劑量的阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司，規格：10 mg，批號161107），口服，每晚1次；所有觀察組額外加用強肝膠囊（石家莊東方藥業有限公司，規格：0.4克/袋，批號01170101）2 g，口服，每天2次；療程3個月。病人其他治療或護理均按照中國急性缺血性腦卒中診治指南2014進行。記錄治療前后病人三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和ALT數值用于統計分析，并觀察治療過程中藥物不良反應情況。

病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3 統計學方法 使用SPSS 19.0統計軟件處理數據。計量資料以s表示，差異比較采用成組設計或配對設計的t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。計數資料以例（%）表示，差異比較采用χ2檢驗。用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT的影響采用析因分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 六組病人之間年齡、性別、合并高血壓或糖尿病數量以及治療前血脂和ALT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1，2。

表1 急性腦梗死175例一般資料比較

2.2 入選病例概況 5例病人因失訪被剔除，實際完成者175例（97.2%，175/180）。無腦梗死復發、肌酸激酶超過正常上限值5倍、ALT超過正常上限值3倍、死亡等不良事件。

2.3 治療前后血脂和ALT水平 與治療前比較，治療后血脂水平降低而ALT水平增高，差異有統計學意義（P＜0.01）。治療后組間比較：六組病人之間、對照組之間及觀察組之間，血脂和ALT水平均差異有統計學意義（P＜0.01）。治療后阿托伐他汀相同劑量組間比較：20 mg觀察組TC水平低于20 mg對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；觀察組LDL-C和ALT水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT影響析因分析 析因分析顯示，用藥種類（A因素）對TC、LDL-C和ALT有影響，阿托伐他汀劑量（B因素）對血脂和ALT有影響，差異有統計學意義（P＜0.01）；用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT的影響無交互作用，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 急性腦梗死175例治療前后血脂和ALT水平/s

表2 急性腦梗死175例治療前后血脂和ALT水平/s

注：與治療前比較，aP＜0.01；對照組間比較，bP＜0.01；觀察組間比較，cP＜0.01；阿托伐他汀相同劑量組比較，dP＜0.05。TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，ALT為谷丙轉氨酶

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表3 急性腦梗死175例用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT影響析因分析結果

表4 急性腦梗死175例血脂和ALT變化程度/%

2.5 血脂和ALT變化程度 變化程度為（治療后水平-治療前水平）÷治療前水平×100%，兩組差值為觀察組變化程度絕對值減去對照組變化程度絕對值的差。增加阿托伐他汀劑量，提高了血脂降低程度和ALT升高程度；觀察組血脂降低程度高于對照組，ALT升高程度低于對照組。見表4。

3 討論

科學研究常涉及多種因素，多種因素可能相互聯系或制約。析因分析是分析多因素多水平全面試驗的統計學方法，分析全部主效應以及因素之間交互作用效應，即使樣本量較少仍能提供更多可靠試驗信息［8-9］。

阿托伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過阻斷甲基二羥戊酸轉化、減少肝細胞內TC合成、加速低密度脂蛋白清除和LDL-C分解代謝等機制發揮降脂作用，尚具有改善動脈粥樣硬化、抑制血小板聚集［10］、降低血壓［11］等多種生物學效應；但是，抑制TC合成和降低TC水平可造成肝臟反應，甲基二羥戊酸轉化減少可造成中心帶肝細胞壞死、引起肝細胞氧化應激和炎癥反應、促使肝細胞凋亡，結果導致ALT水平升高。該藥物降脂和升高ALT機制密切相關，具有正相關量效關系［12-13］。80 mg阿托伐他汀因ALT水平更高造成更多病人依從性下降甚至中斷治療［14］，該劑量很少使用［15-16］，也有致死的文獻報道［17］。阿托伐他汀用于ACI二級預防獲益與降低LDL-C有關，LDL-C水平越接近目標值獲益越顯著［18］；但增加阿托伐他汀劑量降脂效果提高而安全性降低，減少阿托伐他汀用量安全性提高而降脂效果降低特別是LDL-C水平更遠離目標值，本研究結果與此一致。安全性和降脂效果降低均可造成ACI二級預防效果降低［2-3，19］。臨床需要合適的藥物，既提高阿托伐他汀降脂效果，又提高用藥安全性。

強肝膠囊是中藥復方制劑，以丹參、黨參、板藍根、當歸、白芍、茵陳、黃精、秦艽等藥物組方，具有降低氧化應激、減輕炎癥壞死、恢復肝功能以及保護和促進肝細胞再生等功效，可有效糾正ALT升高［4-5］、修復藥物性肝損傷［20］。與析因分析結果吻合，阿托伐他汀和強肝膠囊影響ALT的機制具有負協同關系，聯用這兩種藥物后ALT水平低于單獨使用阿托伐他汀，與不同劑量阿托伐他汀聯用均有效，提高了阿托伐他汀的安全性。強肝膠囊尚可抑制外源性TC和TG吸收、影響內源性TC代謝、抑制肝內合成TG［21］，但是有關降低TG、TC和LDL-C的研究結果不完全一致［5，21-22］。本研究中，與析因分析結果吻合，阿托伐他汀和強肝膠囊影響血脂的機制具有正協同關系；聯用這兩種藥物后LDL-C和TC水平均低于單獨使用阿托伐他汀，但TG水平缺乏顯著性；不同劑量阿托伐他汀和強肝膠囊聯用均提高了降低LDL-C效果，較單獨使用阿托伐他汀更接近目標值，這也是ACI二級預防所希望的［18］。總之，這兩種藥物聯合使用可提高用藥安全性和降脂效果。

經濟問題也是造成ACI二級預防病人藥物依從性下降的原因［2］，不過阿托伐他汀致ALT水平升高多在用藥后3個月內，高峰期后可考慮停用強肝膠囊。由于提高了用藥安全性和降脂特別是降低LDL-C的效果，或許之后仍能獲益，可進一步觀察藥物依從性、動脈粥樣硬化病變、ACI復發率等指標。

綜上所述，單獨使用阿托伐他汀可有效降脂但存在一定的安全隱患，阿托伐他汀和強肝膠囊聯合使用不僅提高了降脂效果特別是降低LDL-C的效果而且提高了用藥安全性。這兩種藥物聯合使用可能有利于提高ACI二級預防效果。