舒肝解郁膠囊治療老年抑郁癥療效與安全性的Meta分析

鄒卿 徐茜 楊紫君 袁也豐 孫偉銘 王碧漪

(南昌大學第一附屬醫院 1心身醫學科，江西 南昌 330006；2康復醫學科)

老年抑郁癥一般是指在60歲以上人群中發生的抑郁障礙，給患者的社會功能及生命質量帶來嚴重的影響，更有部分患者存在自殺意念或行為，給家庭及社會帶來嚴重的負擔。調查研究發現，2000～2010年間約22.6%的老年人患有不同程度的抑郁癥狀〔1〕。目前針對老年抑郁癥的主要治療措施仍以藥物干預為主，藥物治療中選擇性5-羥色胺(HT)再攝取抑制劑(SSRIs) 類藥物因其副作用少的優點被推薦用于老年抑郁癥的一線用藥〔2〕。舒肝解郁膠囊作為國內首個被批準用于治療抑郁癥的中成藥物，具有良好的抗抑郁效果，得到臨床上的廣泛應用。本研究采用Meta分析的方法對比舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物在老年抑郁癥治療過程中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入標準：①按中國診斷分類系統及診斷標準〔3〕診斷或符合疾病和有關健康問題的國際統計分類第十次修訂本〔4〕診斷的抑郁癥患者；②年齡≥60歲、民族不限、性別不限；2 w前未服用抗抑郁藥物治療；③研究過程中分別采用舒肝解郁膠囊或其他抗抑郁藥物單一抗抑郁治療；④能提供Meta分析所需的信息，包括樣本含量，隨機化隱藏的程度，結局指標等；⑤隨機對照試驗(RCT)。排除標準：①合并精神分裂癥或妄想障礙患者；②藥物、軀體疾病、精神物質繼發抑郁障礙；③特殊人群抑郁障礙疾病患者。

1.2干預措施 治療組單用舒肝解郁膠囊藥物抗抑郁治療，治療劑量0.72～1.44 g/d；對照組予以其他抗抑郁藥物治療，治療劑量均在有效治療劑量內，聯合用藥的臨床研究除外。

1.3結局指標 ①治愈率：治療后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)分值減少至少75%的患者例數、HAMD<7分的例數與總例數的比值；②有效率：HAMD分值減少≥25%的患者例數與總例數的比值；③HAMD減分情況：試驗終止時HAMD抑郁量表終點評分與基線的差值。

1.4檢索策略 文獻檢索按照循證醫學檢索策略(PICOS)原則進行檢索，檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫各數據庫、Pubmed、Elsevier、Cochrane Library，檢索時間均以各數據庫建庫時間至2018年8月15日。中文基本檢索策略：老年 and(抑郁癥 or 憂郁癥 or 抑郁障礙 )and(舒肝解郁膠囊 or 疏肝解郁膠囊 or 安佳欣膠囊)and 隨機對照；英文基本檢索策略：("depression" OR "depressive disorder" OR "mood disorder"OR "Dysthymic disorder") and ("elder" OR "geriatri"OR "senil" OR "old" OR "late life"OR"late-life"OR"aged") and("Shuganjieyu capsules" OR "Anjiaxin capsules") and ("Randomized controlled trial"OR "controlled clinical trial"OR "random allocation"OR"double blind" OR "single blind")。

1.5文獻篩查和資料提取 文獻篩查工作由2位研究者分別獨立完成，對不符合標準的臨床研究剔除，以確保納入的研究具有較好的同質性。如存在爭議時，交由第3名研究者協助解決。數據采集使用統一的資料提取表，數據采集主要包括：研究來源，研究設計方案，研究對象(總數、性別比例，診斷標準、年齡、干預措施，干預時間)，結局指標等信息。

1.6文獻質量評價 本次研究采用Jadad量表〔5〕進行量化文獻質量結果，評分條目：①隨機分配；②盲法；③撤出與退出；Jadad采用5分制：評分≤2分視為低質量研究，≥3分視為高質量研究。

1.7統計方法 采用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析。各研究間的異質性采用Q檢驗和I2統計。當P值>0.10或者I2<50%，認為研究間的存在輕度異質性，采用固定效應模型；當P值<0.10或者I2>50%時，認為研究間存在高度異質性，此時應當盡量找出異質性的來源；如仍存在高度異質性，則采用隨機效應模型。二分類變量事件采用RR及95%CI進行合并分析，連續性變量采用MD及95%CI進行分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據相應的檢索方式，初檢共獲得190篇相關文獻。去除重復文獻、閱讀文題及摘要、剔除重復文獻及會議論文最終共納入12項RCT，共996例患者。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究的一般情況 納入研究一般特征，見表1。

表1 納入研究一般情況

TESS：副反應量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；SDS：抑郁自評量表

2.3納入研究的方法學質量評價 對納入的文獻進行質量評價，文獻質量評價量化指標采用Jadad量表評價，量化結果提示納入的文獻大多數為低質量研究，見表2。

2.4Meta分析的結果

2.4.1治愈率 12項研究〔6～17〕的異質性檢驗結果表明研究間異質性無顯著性統計學差異(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應模型分析；Meta分析結果顯示：舒肝解郁膠囊組與其他抗抑郁藥物組治愈率差異無統計學意義(RR=0.99，95%CI：0.83～1.19，P=0.96)。見圖2。

表2 Jadad質量評分表

圖2 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物治愈率的Meta分析森林圖

2.4.2有效率 12項研究〔6～17〕異質性檢驗表明研究間無顯著異質性(P=0.98，I2=0%)，采用固定模型分析，Meta 分析結果顯示：舒肝解郁膠囊組與其他抗抑郁效果方面差異無統計學意義(RR=0.99，95%CI：0.95～1.03，P=0.74)。見圖3。

圖3 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物有效率的Meta分析森林圖

2.4.3抑郁量表評分差值 12項研究〔6～17〕的異質性檢驗表明各研究間異質性不存在統計學意義(P=0.23，I2=22%)，故采用固定效應模型分析；Meta分析結果顯示：舒肝解郁膠囊治療后評分差值顯著高于其他抗抑郁藥物組(MD=-0.90，95%CI：-1.57～-0.23，P=0.008)。見圖4。

2.4.4安全性 有11個RCT〔6～12，14～17〕提供不良反應數據，Meta分析異質性檢驗結果示差異有統計學意義(P=0.02，I2=54%)，采用隨機模型分析結果顯示：舒肝解郁膠囊在不良反應方面顯著優于其他抗抑郁藥物(RR=0.50，95%CI：0.38～0.66，P<0.000 01〕。見圖5。

圖4 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物抑郁量表評分差值的Meta分析森林圖

圖5 舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥物安全性的Meta分析森林圖

2.5偏移分析 研究采用漏斗圖識別發表偏倚，由圖6可知：①研究中多數研究相對集中分布在圖形頂部，缺乏小樣本研究；②漏斗圖近似對稱，提示報告偏倚風險相對偏小。

圖6 漏斗圖

3 討 論

舒肝解郁膠囊主要成分由貫葉金絲桃、刺五加的提取物組成，其療效及安全性在臨床上已經得到證實〔18〕。但老年抑郁癥是一類特殊群體，可能合并多種慢性病，同時自身機體代謝能力下降，故臨床用藥時可能會產生更多的副反應。此次研究主要通過循證醫學的方法探討舒肝解郁膠囊在老年抑郁癥的療效及不良反應。

本次研究文獻質量評價結果提示大部分文獻質量偏低，其風險與其研究設計方案有關，大多數的研究設計中未采用盲法，并缺乏數據完整性的說明。Meta分析結果發現，無論從治愈率、有效率均反映舒肝解郁膠囊療效與其他抗抑郁藥物效果相當，而在HAMD量表減分方面提示舒肝解郁膠囊優于其他抗抑郁藥物。舒肝解郁膠囊的抗抑郁作用可能調節5-HT、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素等神經遞質的釋放有關。傅錦華〔19〕的大鼠模型研究證實舒肝解郁膠囊治療可改善抑郁模型大鼠內側前額葉皮質和海馬組織DA、5-HT、谷氨酸及γ-氨基丁酸遞質系統功能，通過重新調節上述神經遞質水平而達到抗抑郁作用。同樣，王含彥等〔20〕的大鼠模型研究結果提示舒肝解郁膠囊通過提高突觸間隙單胺遞質的濃度及通過調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、提高神經營養因子水平發揮抗抑郁作用。本文納入的臨床研究中報道中舒肝解郁膠囊其主要不良反應以頭暈、惡心、食欲減退癥狀更常見，未報道嚴重不良反應。黃玲等〔21〕在一項關于舒肝解郁膠囊的薈萃分析中結果同樣顯示舒肝解郁膠囊具有較好的安全性和耐受性。同樣此次研究提示在老年抑郁癥患者人群中服用舒肝解郁膠囊在安全性方面具有優勢。

此次研究存在一定局限性，首先研究納入分析的大部分臨床研究質量偏低，缺乏高質量的臨床隨機研究，存在較高的偏倚風險。其次納入的研究大多數來自國內的臨床研究，可能存在一定程度的地域偏倚。