抗癲癇藥物與兒童骨病的研究進展

沈亞兵，張小龍，蘇紅霞，孔健健，牛琳祥

(甘肅醫學院附屬醫院，平涼 744000)

癲癇是腦神經元突發性異常放電引起的一種短暫性腦功能障礙的慢性疾病，可能由各種遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性或未知因素引起。長期服用抗癲癇藥(anti epileptic drugs，AEDs)仍是治療癲癇最主要和最有效的方法。目前兒童常用的AEDs有卡馬西平、丙戊酸及新型的抗癲癇藥如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯等。癲癇和AEDs都對骨骼健康不利，早在20世紀60年代晚期首次報道了AEDs治療與骨骼疾病有關[1]。在關注癲癇控制的情況下，也要重視兒童的生長發育，兒童時期骨骼處于不斷生長發育階段，其中骨健康是重要的組成部分。本文通過綜述AEDs對患兒骨代謝生化指標及骨密度的影響研究，以期預防患兒骨質疏松及骨折的發生，也為臨床合理用藥提供依據。

1 骨代謝生化標志

骨的新陳代謝十分活躍，主要存在于破骨細胞的重吸收，溶解舊骨；成骨細胞聚集，鈣鹽沉積，形成新骨，這兩種細胞協同作用，維持著骨轉換的動態平衡，保證正常的骨骼發育。在骨的代謝過程中，存在多種物質的參與和生成，可以在血液或尿液中測得，借以反映骨的代謝狀態，即骨代謝生化指標，包括骨礦物質、骨代謝調節激素、骨轉化標志物(骨形成標志物、骨吸收標志物)[2]。

1.1 骨礦物質

鈣、磷是骨組織主要的礦物質成分，骨骼的代謝通過自身穩定系統和重塑系統儲存鈣、磷，臨床中常通過檢測血清鈣、磷來評估骨代謝情況。鈣是人體內含量最多的無機元素之一，大約99%存在于骨骼中。兒童正常血清鈣濃度為2.25～2.75 mmol/L。其作用主要為參與骨的形成、維持骨鈣與離子鈣的平衡、參與細胞生長分裂、酶促反應、維持神經肌肉興奮性等。磷也是人體內含量豐富的元素，僅次于鈣，體內85%存在于骨骼中。正常兒童血清磷濃度為1.5～1.78 mmol/L。血清中鈣、磷濃度恒定，互相拮抗，且與骨鈣、磷含量動態平衡，受調節激素的調控[如維生素D、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)]。傳統AEDs影響骨礦物質的報道較多，王麗麗等[3]報道，在一項前瞻性研究中，對于學齡期及學齡前期兒童中，使用丙戊酸后，患兒血鈣明顯降低。李學超等[4]報道了對于4～14歲患兒使用新型AEDs托吡酯后，發現血鈣降低。

1.2 骨代謝調節激素

骨代謝調節激素常見的有PTH、維生素D以及CT。PTH主要是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的，其主要作用為升高血鈣，降低血磷。大劑量的PTH主要通過增加破骨細胞的數量及活性加快骨轉換，導致骨鈣丟失。維生素D為體內重要的類固醇激素，作為一種激素的前體，由皮膚暴露于紫外輻射后合成，或從食物中吸收而來。體內維生素D在肝臟中羥化為 25-(OH)D，再經腎臟羥化為1,25-(OH)2D3，是維生素D的活性形式，活性維生素D能促進腸道對鈣的吸收和骨的礦化[5]。CT是由甲狀腺C細胞分泌的一種重要的多肽類激素，主要作用于骨骼和腎臟。CT對抗PTH的作用，主要抑制骨吸收和腎小管對鈣、磷的重吸收。其他影響骨代謝的激素有雌激素、生長激素、胰島素及甲狀腺激素等。常見的肝藥酶誘導型AEDs可影響骨代謝調節激素。有報道顯示，使用卡馬西平和丙戊酸鈉后對性激素產生影響，從而間接影響骨代謝水平，促進骨質疏松的發生[6]。

1.3 骨轉化標志物

成骨細胞在骨形成階段可分泌大量的骨堿性磷酸酶(BAP)，主要用于預測成骨細胞活性和骨形成情況。在肝功能正常時，BAP大約為血清堿性磷酸酶的一半，是判斷成骨細胞成熟及其活性的指標，也是反映骨形成和骨轉換的重要酶學指標。兒童在不同的生長發育階段，骨堿性磷酸酶所占比例不同。有報道研究發現丙戊酸鈉、托吡酯可引起BAP升高[3-4]。

骨形成標志物用于反映成骨細胞的功能狀態，成骨細胞中Ⅰ型前膠原含量豐富，裂解為Ⅰ型前膠原C端前肽(PICP)、Ⅰ型前膠原N端前肽(PINP)和Ⅰ型膠原。血清中PICP、PINP的含量反映了成骨細胞合成Ⅰ型膠原的能力，故可準確反映膠原的合成及成骨細胞的活性[2]，是骨形成的敏感指標。

骨鈣素是骨基質中含量最豐富的特異性非膠原蛋白，其合成依賴于維生素K及1,25-(OH)2D3的存在，是反映骨形成和骨轉化的重要指標，是成熟骨細胞的重要標志物。報道稱，在使用AEDs的患者中，骨鈣素(即骨Gla蛋白)和PICP水平升高[7-9]。

Ⅰ型膠原N末端肽(NTX)，Ⅰ型膠原C端肽(CTX)為Ⅰ型膠原降解所得，為骨吸收的標志物，特異性高，是反映骨吸收敏感性和特異性的指標。在AEDs治療的患者中，NTX、CTX也升高[8-9]。

2 骨密度

骨密度(bone mineral density，BMD)是指骨骼的礦物質密度，反映了骨質的疏松程度。測量BMD是了解骨礦物質含量的最好方法。影響BMD的因素有多個方面，包括：遺傳因素、營養因素、疾病因素及藥物因素等。研究表明，鈣、維生素D在整個孕期的攝入直接影響嬰幼兒期及兒童期[10]。兒童骨質疏松、腫瘤等慢性疾病均會影響BMD；部分藥物如糖皮質激素、抗癲癇藥、抗腫瘤藥物等可影響BMD。經研究發現兒童BMD與性別無關，一般與年齡、體重、身高呈正相關。有研究報道，長期服用丙戊酸鈉和(或)拉莫三嗪會影響骨礦代謝，使用AEDs患者的多個部位BMD下降，兒童患者多表現為中軸骨和附肢骨的BMD下降[11-12]。

3 不同類型抗癲癇藥的影響

癲癇是一種慢性疾病，主要通過藥物來治療。大量研究已證實癲癇及AEDs均對骨骼健康生長產生不利影響，造成骨丟失及骨、礦物質的代謝異常[13]。AEDs主要分為酶誘導型、非酶誘導型及其他類。

3.1 酶誘導型

酶誘導型AEDs是指能夠誘導細胞色素P450酶系統的AEDs，常見的藥品包括苯妥英、撲米酮、卡馬西平和苯巴比妥。其主要作用機制為AEDs誘導細胞色素P450系統，導致更多維生素D經分解代謝為無活性產物，可利用的維生素D活性代謝產物變少，進而導致胃腸對鈣的吸收減少、低鈣血癥和循環中的PTH升高。PTH會增加骨鈣儲備的動員以及隨后的骨轉換，從而導致BMD下降[14]。在使用這些藥物的患者中，實驗室檢查結果包括低鈣血癥、低磷血癥、血清25-(OH)D水平降低、PTH水平升高，以及骨質形成和骨質吸收標志物升高。

3.2 非酶誘導型

常用的非酶誘導型AEDs丙戊酸是細胞色素P450酶系統的抑制劑。早期研究未發現丙戊酸與骨病的任何關聯。近期研究表明兒童和成人使用丙戊酸后，出現了骨丟失、骨代謝生化指標異常以及骨折發生率升高[15]。其機制尚無明確定論，丙戊酸主要通過抑制軟骨形成和加速生長板骨化，從而抑制骨骼縱向生長[16]。臨床中使用丙戊酸時，需長期監測BMD及骨代謝標志物，有異常時及時調整丙戊酸的劑量，必要時補充維生素D和鈣劑。

3.3 其他

新型的AEDs在治療中越來越受關注，常見的有奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等，均為非酶誘導劑。目前各學者的研究結果并不一致，一項新型的AEDs對兒童骨代謝影響的系統性評價顯示其對患兒的BMD沒有影響；奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦4種新型AEDs總體評估對癲癇患兒血清總BAP有影響，對其他骨轉換標志物無影響；托吡酯對癲癇患兒的血清BAP及血清鈣均有影響，左乙拉西坦對癲癇患兒的血清鈣有影響[17]。也有學者認為左乙拉西坦可降低患兒BMD[18]。Guo[12]發現與未使用AEDs的兒童相比，使用拉莫三嗪的兒童明顯更矮、BMD更低且骨轉換標志物水平更高。

4 篩查

4.1 臨床危險因素的評估

AEDs使用者發生骨病的危險因素有：劑量過大、采用多藥給藥方案、長期治療、鈣及維生素D攝入不足、日光暴露有限、存在慢性疾病、居住于醫療機構、體力活動少、使用引發慢性代謝性酸中毒的輔助治療(如生酮飲食)以及同時使用肝藥酶誘導劑等。

4.2 骨密度

對于存在AEDs相關性骨病危險因素的癲癇患者，長期(≥5年)使用酶誘導型AEDs或丙戊酸的患者可能有風險，因此應接受篩查。

4.3 實驗室評估

對于正常使用AEDs的癲癇患者，通常監測血清鈣、磷和25-(OH)D水平。

5 治療和預防

5.1 生活方式

正在使用AEDs的患者應合理營養，多吃含鈣食物；加強體育鍛煉；適量的光照及戶外活動。

5.2 藥物治療

對于正在使用AEDs的癲癇患者，有關鈣和維生素D最佳劑量的數據有限。在兩項隨機試驗中，兒童接受了低劑量的維生素D(400 U/d)和高劑量的維生素D(2000 U/d)，1年后兩個劑量組的BMD增加程度相當[19]。一般來說，對于使用AEDs的患者建議補充鈣和維生素D，雖然尚不確定最佳攝入量(飲食加補充劑)，2016年《營養性佝僂病防治全球共識》指出，為預防兒童營養性佝僂病，建議補鈣方式為維生素D和鈣聯合應用，推薦每日口服療法，維生素D建議12歲以下者每日維持劑量400～600 IU，1～18歲人群鈣推薦劑量600～1000 mg/d[20]。然而使用AEDs(尤其是肝酶誘導型AEDs)的患者可能需要補充更高劑量的維生素D。有研究建議使用非酶誘導型AEDs的患者每天應該補充維生素D 1000～1200 IU才足夠，長期使用卡馬西平或者苯妥英、苯巴比妥的患者維生素D補充量應該更高，建議每日劑量2000～4000 IU[21]。通常需檢測此類患者的血清25-(OH)D水平，以確定維生素D攝入量是否足以維持25-(OH)D水平處于正常范圍。

6 小結與展望

在兒童患者中，癲癇發作的有效控制和兒童骨健康的發展同等重要，與患兒的生活質量密不可分。在有效控制癲癇發作的情況下，保證正常的生長發育是兒科的重中之重。目前傳統的AEDs如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英等對骨代謝的影響比較明確，而新型AEDs對骨代謝的影響機制及程度仍不明確，需要進一步研究，臨床建議使用新型AEDs。對于長期使用AEDs的患兒，應定期監測BMD和骨生化指標，必要時可給予生活方式的指導和補充維生素D、鈣劑，以維持正常的骨代謝，這對預防和控制疾病的進展，提高患兒的生活質量有重要意義。