血清MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床特征

高鑫鑫，李慧，黃曉曦，李立恒，劉舉，劉洪波

(鄭州大學第一附屬醫院 神經內科，河南 鄭州 450052)

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體相關的特發性炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs)有著相對獨特的臨床特征，并且存在特殊的生物標記物，很有可能成為一種新的炎性脫髓鞘疾病亞型，被稱之為“MOG抗體病”[1]。研究顯示，約1/3的水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體陰性的視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)患者血清MOG 抗體呈陽性，但MOG抗體不僅存在于NMOSD中，在視神經炎(optic neuritis，ON)、脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、腦炎中也有患者存在MOG抗體的表達[2]。 近年來，關于血清MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病的研究增多，但其臨床特征仍未完全明確。本研究回顧性分析血清MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床特征，旨在提高臨床醫生對該類疾病的認識，為MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的診斷治療提供策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015月3月1日至2019年 7月31日就診于鄭州大學第一附屬醫院的16例MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者作為研究對象。MOG抗體陽性患者最終被診斷疾病類型包括多發性硬化(multiple sclerosis，MS)、ON、NMOSD、脊髓炎及未分類的脫髓鞘疾病。診斷標準：MS患者符合2010年McDonald MS診斷標準[3]，ADEM診斷遵循2012年IPMSSG提出的關于兒童ADEM專家共識標準[4]，NMOSD診斷符合2015年國際NMO診斷小組修訂的NMOSD診斷標準[5]。所有患者均可配合診療及隨訪，并排除其他嚴重內科疾病。

1.2 研究方法回顧性分析16例MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床資料，包括發病年齡、性別、發作次數、臨床癥狀、實驗室檢查結果、影像學表現、最終診斷、治療方案及轉歸情況等，采用擴展功能障礙量表(expanded disability status scale，EDSS)評估診斷為MS和NMOSD患者的臨床神經功能缺陷程度。采用細胞轉染技術(cell-based assay， CBA)檢測患者血清MOG抗體和AQP4抗體。

1.3 統計學方法計量資料以中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示，計數資料以頻數和率(%)表示。

2 結果

2.1 一般資料本研究16例患者中男7例，女9例，男女比例為1∶1.29。發病年齡4～63歲，中位年齡21(8.25，50.50)歲。0～17歲8例(50%)，18～40歲4例(25%)，41～65歲4例(25%)，66歲以上0例，患者主要以兒童和青年為主。

2.2 臨床表現首發癥狀：4例(25%)以脊髓炎(肢體無力、麻木、深淺感覺障礙以及二便功能障礙等)癥狀起病；5例(31.25%)以ON(視力減退)起病，其中雙側4例，單側1例；2例(12.50%)以腦病(發熱、肢體抽搐)起病；2例(12.50%)以腦干綜合征(頭暈、復視、共濟失調等)起病；1例(6.25%)以腦病、脊髓炎(發熱、意識障礙、大小便失禁、言語障礙、肢體無力)同時起病；1例(6.25%)以眩暈、惡心、乏力為首發癥狀；1例(6.25%)以頭痛為首發癥狀。首發癥狀以ON最多見，其次為脊髓炎。在整個病程中，臨床表現主要有ON(8例)、脊髓炎(6例)和腦干綜合征(4例)，其余癥狀較少見。

2.3 輔助檢查

2.3.1實驗室檢查 16例患者均接受腦脊液檢查。9例患者腦脊液白細胞升高，多為輕度升高，范圍為(6～154)×106L-1[參考范圍為(0～5)×106L-1]，中位數32×106L-1，其中8例低于100×106L-1，細胞比例主要以淋巴細胞為主，1例以單核細胞為主。1例患者腦脊液蛋白數異常，表現為輕度升高，514 mg·L-1(參考范圍為150～450 mg·L-1)，余腦脊液檢查提示糖、氯化物等生化指標均未見明顯異常。14例患者接受血清AQP4抗體檢測，均為陰性。12例患者接受寡克隆帶檢測，均為陰性。其他自身抗體檢測提示1例患者腦脊液自身免疫性腦炎抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體抗體弱陽性，血清檢測為陰性。

2.3.2磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 16例患者均完成頭顱MRI檢查，7例有顱內異常信號，均累及大腦白質，其中包括皮層下5例、腦室旁白質2例、半卵圓中心1例、皮層交界區2例，累及基底節區2例、腦干6例、丘腦2例、小腦2例、視神經2例、大腦皮層2例、胼胝體3例，表現為長/稍長T1和長/稍長T2信號、T2flair高/稍高信號的顱內多發片狀或斑片狀病灶，其中5例接受MRI增強檢查，3例可見點狀、條片狀強化，2例增強后無強化。4例接受視神經MRI檢查的存在ON癥狀的患者中，視神經MRI檢查均表現為視神經增粗，增強后2例出現強化。13例患者接受脊髓MRI檢查，6例存在脊髓異常信號，且6例患者均出現脊髓炎癥狀，其中2例累及延髓，4例僅累及頸段，3例為短節段(2個節段)，1例累及頸段和胸段，1例累及頸段、胸段及腰段，均為連續長節段病變(3個或3個以上節段)，呈長/稍長T1，長T2信號，增強后有3例強化。

2.3.3視覺誘發電位 9例患者完成視覺誘發電位檢查。病程中出現ON癥狀的8例結果均有異常，其中6例表現為P100波潛伏期延遲，2例表現為P2波潛伏期延遲；另外有1例患者視覺誘發電位檢查未見明顯異常，且該患者未出現視覺相關癥狀。

2.4 最終診斷6例(37.50%)患者最終診斷為NMOSD，各個年齡段均可見；4例(25.00%)患者為ON，其中兒童3例，中年1例；2例(12.50%)患者為ADEM，均為兒童；1例(6.25%)患者為MS(少年)；1例患者為脊髓炎(中年)；2例(12.50%)患者未歸類，1例青年患者主要表現為腦干綜合征，1例中年患者僅表現為頭痛。本研究患者中被診斷為NMOSD的最多，其次為ON。對相關患者進行急性期EDSS評分，中位數為3.0分，范圍為2.0～6.0分，所有患者均無嚴重殘疾。

2.5 治療及轉歸12例患者在首次發病急性期接受大劑量甲潑尼龍(0.5～1 g·L-1)沖擊，3～5 d減半，其中7例完全緩解，5例未完全緩解；2例急性期接受小劑量激素(25 mg·L-1)治療，對癥治療后癥狀均有好轉。3例患者緩解期口服硫唑嘌呤(50 mg· d-1或100 mg· d-1)。隨訪2～57個月，隨訪期內7例患者復發，發作次數為2～4次，復發時癥狀較前無明顯加重，且可出現不同于上次發作的癥狀，每次發作較上次間隔時間為2～44個月，中位間隔時間5個月，其中4例患者復發于激素減量過程中。3例于緩解期口服硫唑嘌呤的患者在隨訪期(4～13個月)內均未復發。

3 討論

中樞神經系統IIDDs是一類以脫髓鞘及炎癥細胞浸潤為主要病理改變的特發于腦(包括視神經)和(或)脊髓的與免疫相關或存在遺傳易患性的脫髓鞘疾病，該類疾病主要包括臨床孤立綜合征、MS、NMOSD、ADEM、同心圓硬化、瘤樣炎性脫髓鞘病等。這些疾病在臨床特征上有一定重疊，常難以鑒別，若能發現各類疾病的特定生物學標志物，將有助于疾病診斷及治療。MOG是位于髓鞘最外層的特異性表達于中樞神經系統少突膠質細胞表面的糖蛋白，MOG抗原參與髓鞘黏附，維持少突膠質細胞微管髓鞘完整性，含量極少，在髓鞘構成中所占比例不足0.05%。MOG全長由218個氨基酸構成，分子量26～28 kDa[1,6-8]。MOG抗體可分為非致病性抗體和致病性抗體兩大類，酶聯免疫吸附法和蛋白印跡法均可檢測出非致病性抗體及致病性抗體，但因以上兩種檢測方法可結合非致病性抗體，在健康人和患者血清中均可被檢出，特異性和敏感性較低，因此認為其不具有致病性[8]。而CBA法特異性識別結合致病性抗體，故本研究中所有患者MOG抗體檢測均為CBA法。

本研究中男女比例為1∶1.29，有文獻表明，MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者男女比例為1∶1[9]，與本研究結果相似。本研究中患者發病年齡主要以兒童及青年時期為主，中位發病年齡為21歲，這不同于文獻中MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者平均發病年齡為36.5歲的報道[9]，本研究中患者發病年齡較小，與趙天佑等[10]研究結果相似。本研究中有1例患者合并腦脊液NMDA抗體陽性，其他患者均未檢測出NMDA抗體，與Cobo-Calvo等[9]研究中提示有11%的MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者可合并其他自身免疫疾病不同，原因可能與本研究樣本量較小有關，后續需要增大樣本量繼續研究。有研究表明，該類疾病患者的主要臨床表現為雙側ON(41%～63%)，其次是橫貫性脊髓炎(29%～31%)，腦干受累在30%以下[11]，本研究結果與之相似。

有文獻報道，MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者腦脊液白細胞計數可有不同程度增高，中位數為 33×106L-1，約70%患者腦脊液白細胞計數不超過100×106L-1，腦脊液蛋白數多正常[12]，這與本研究結果相似。本研究中患者視神經和頭顱影像學表現與Lana-Peixoto等[11]研究結果相似。研究表明，表現為急性脊髓炎患者的脊髓MRI檢查常提示累及延髓和腰節段(包括脊髓圓錐)，故累及脊髓圓錐被認為是MOG陽性脊髓炎患者的特征性表現，發生長節段橫貫性脊髓炎病變的患者約占2/3，少于1/3的患者發生了短節段病變(<3椎骨節段)[10]，本研究結果與之不符，且無累及脊髓圓錐病例，系樣本量過小所致。本研究發現，視誘發電位檢查提示異常的患者MRI檢查僅少數提示異常，可能由MRI檢查視神經異常的敏感性較低所致，后續研究應采用更高場強的MRI技術。

MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者臨床特點與其他炎性脫髓鞘疾病有重疊，本研究中患者最終被診斷為NMOSD的最多，其次為ON、MS、脊髓炎及兒童ADEM，提示MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病在臨床上多數更類似于NMOSD，臨床工作中要行血清MOG抗體檢測鑒別診斷該類疾病。對相關患者進行急性期EDSS評分，評價其神經功能缺損程度，發現急性期評分較低，說明該類疾病癥狀較輕，這與Cobo-Calvo等[12]研究相似。MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病的治療與其他IIDDs相似，急性期可以使用大劑量甲潑尼龍沖擊、大劑量丙種球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法治療。大劑量甲潑尼龍沖擊療法常用于臨床，而在急性期甲潑尼龍沖擊治療的患者中有50%可以完全緩解，44.3%可達到部分緩解，仍有約5.7%的患者對甲潑尼龍沖擊治療無效。甲潑尼龍沖擊治療或大劑量丙種球蛋白治療失敗后，推薦考慮使用血漿置換或免疫吸附療法[13]。本研究中所有患者急性期治療后癥狀均得到有效緩解，這表明MOG抗體陽性炎性脫髓鞘疾病預后較好，其中12例急性期接受大劑量激素沖擊治療的患者，7例完全緩解，5例部分緩解，且均未出現嚴重不良反應，提示急性期大劑量激素沖擊治療效果較好，本研究患者均未接受大劑量丙種球蛋白、血漿置換或免疫吸附等治療。研究推薦每周口服甲氨喋呤10～15 mg·m-2或硫唑嘌呤1～5 mg·kg-1· d-1進行緩解期治療[13]。本研究中有3例患者緩解期口服硫唑嘌呤(50 mg· d-1或100 mg· d-1)，在隨訪期(4～13個月)內均未復發，后續將繼續追蹤隨訪。

本研究存在一定的局限性。首先樣本量較小，其次主要關注患者血清中的抗體定性表達情況，而未對抗體定量結果及腦脊液中抗體的表達情況進行研究。在以后的研究中可擴大樣本量，延長隨訪時間，同時關注患者抗體定量結果及腦脊液抗體表達情況，進一步探討我國 MOG 抗體陽性炎性脫髓鞘疾病患者的臨床特點。

綜上所述，MOG抗體陽性患者男女比例差異較小，發病年齡較小，臨床表現與 NMOSD、ON、兒童ADEM和MS等其他類型的IIDDs有一定重疊。治療與其他IIDDs相似，多數患者預后較好，部分患者出現復發。臨床中遇到ON、脊髓炎、AQP4抗體陰性的NMOSD、腦干腦炎、ADEM以及不典型的MS患者，進行MOG抗體檢測將有助于診治。