腎移植術后腹瀉對他克莫司影響的研究進展

李成 綜述 梁國標 審校

遵義醫科大學附屬醫院泌尿外科，貴州 遵義 563000

慢性腎臟病如今已成為繼腫瘤、心腦血管病及糖尿病之后又一威脅人類健康的重要疾病,成為全球性的重要公共衛生問題。腎移植不僅解決該類患者長期需透析維持生命高耗治療方法，且顯著提高患者生活質量。隨著腎移植技術不斷發展與成熟，腎移植術后排斥反應、人/腎存活率仍然觀察處理的關鍵，然而腎移植術后并發癥也不容忽略，腹瀉是實體器官移植(solid organ transplantation，SOT)術后常見的并發癥，高達20%患者發生[1]，長期腹瀉會改變患者的生活質量，導致疲勞和體重減輕，降低患者術后維持治療的依從性，增加住院次數，且腹瀉可影響體內免疫抑制劑血藥濃度，增加血清肌酐水平及移植失敗的風險[2]。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一類強效免疫抑制劑，如今常作為腎移植免疫治療方案中常用的主要免疫抑制劑。聯合免疫治療中的基石，其治療窗窄，個體生物利用度差異大，用量過低可能導致急排斥反應，過高則引藥物毒性如神經毒性、腎毒性等，臨床應用需監測他克莫司血藥濃度，以達到有效的個體化給藥，除個體差異因素如基因及酶系影響他克莫司藥物，許多外界因素同時也引起他克莫司吸收及代謝的改變，其中腹瀉為重要影響因素[3]，可引起他克莫司血藥濃度巨大波動，導致不良反應發生。

1 腹瀉的原因

腹瀉致病因素繁多，包括感染、藥物、中毒、自身疾病(如甲亢、腸易激綜合征、小腸吸收不良等)及其他因素，根據病因可將腹瀉主要分為感染性、滲透性和分泌性3大類[4]。腹瀉具體病因需結合患者病史及相關檢查、檢驗來診斷。通過大量臨床觀察及研究發現，腎移植術后最常見的腹瀉原因主要歸因于感染因素(41.5%)和藥物因素(34%)，占所有死亡人數的3.6%[5]，其中藥物所致的腹瀉主要歸結于免疫抑制劑和抗生素[6]。

1.1 感染 腎移植術后需長期使用免疫抑制劑預防急、慢性排斥反應，在一定程度上造成機體免疫能力下降，此時細菌、真菌、病毒及寄生蟲感染成高危感染因素，由感染釋放出不同炎癥介質如組胺、前列腺素、5-羥色胺等，抑制腸黏膜吸收水分及電解質，同時又促進腸分泌及蠕動，產生瀉下作用。感染性腹瀉的鑒別診斷包括病毒(巨細胞病毒，腺病毒，輪狀病毒，諾如病毒)，細菌(大腸桿菌，志賀氏菌，沙門氏菌等)和寄生病原體(孢子蟲，賈第蟲等)。其中，巨細胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)為移植后最常見感染，且與移植后免疫抑制劑劑量水平之間似乎存在直接相關性。艱難梭菌(Clostridium difficile，CDI)感染是醫院內腹瀉的最常見原因，其最重要的風險因素為抗生素的使用，在抗菌藥物中氟喹諾酮類藥物的風險最高，且上述兩個致病原體對移植受者死亡率有顯著影響[7]。據報道，由CMV感染引起腹瀉占50%[8]，CDI感染的占成人腎移植患者中3.5%～4.5%[9]，因此在臨床診療中應重視該病原體，在大便檢查及菌培養結果未出前可酌情選擇使用爭對該病原體的藥物。

1.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑是引發腹瀉重要原因，其具體發病機制仍在研究探索中，國外大多集中在MMF相關性腹瀉的研究[10]，且對合并使用的其他免疫抑制劑的研究較少。國內有關免疫抑制劑與腎移植術后腹瀉的相關性研究報道較少[11]，目前腎移植術后常用免疫治療方案為鈣神經蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)聯合霉酚酸(mycophenolicacid,MPA)類制劑與糖皮質激素的三聯免疫治療方案[12]。CNI常見藥物為他克莫司(FK506)和環孢素(Cyclosporin，CsA)，MPA 類藥物主要為嗎替麥考酚酯(mycophenolate，MMF)及硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)，先前人們普遍認為MMF為腎移植術后腹瀉的罪魁禍首[13-14]。當免疫抑制劑因素導致腹瀉時，首先考慮減少MMF 的用量，研究認為應避免從MPA轉換為硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)，與MMF相比，使用AZA的移植物存活率降低[15]，如腹瀉無明顯好轉才進一步考慮減少FK506或CsA 用量。但近年來國內一項研究顯示[16]：霉酚酸谷濃度(MPA-C0)與腎移植術后腹瀉的發生沒有關聯性，而較高FK506谷濃度(FK506-C0)為腎移植術后腹瀉主要原因,其納入146例腎移植受者，非腹瀉組有83例，腹瀉組為63 例，研究發現非腹瀉組與腹瀉組之間MPA-C0差異無統計學意義(P＞0.05)，而與FK506-C0差異有統計學意義(P＜0.05)，其中FK506-C0＜11.15 ng/mL是術后1 個月發生腹瀉的的最佳截斷值，研究認為當腎移植術后發生腹瀉時，應首先減少超過目標濃度FK506 劑量。此外，有研究顯示在將他克莫司普通劑轉換為他克莫司緩釋劑后，胃腸道癥狀(包括腹瀉)的發生率有降低[17]。同時也有研究認為腎移植受者腹瀉發生可不必減少MMF 的劑量，以免增加移植受者的排斥反應發生[18]。而常規的臨床應用中，MMF的治療窗較寬，個體差異較小，其藥代動力學改變相對比較穩定。可不對MMF 有效濃度的監測[19]。目前各種免疫抑制劑導致腹瀉的機制尚不明確，有研究發現他克莫司可能通過降低腸道上皮的活力，減少葡萄糖的吸收,導致腹瀉[20]，有研究認為MPA的酰基化葡萄糖醛酸化物能夠誘導促炎因子的釋放導致腹瀉[21]。同時，腎移植術后長期激素使用，在一定程度上可誘發感染及代謝紊亂導致體內菌群失調引發一系列相關腹瀉，由于他克莫司與MMF 聯合應用較多，這種聯合治療增加了腎移植受者非感染性腹瀉的風險[22]。

1.3 抗生素 廣譜抗生素常作為腎移植受者術后應用來治療或預防感染，由于長期大量抗生素使用，在一定程度上抑制正常菌群的生長，破環體內菌群平衡，從而引起腸道菌群失調導致腹瀉的發生。腎移植術后患者一旦發生特殊病原體感染，必然會加強某種抗生素的使用，而非敏感性細菌則失去制約大量繁殖，甚至成為另一種新的致病菌而導致臨床癥狀如腹瀉等。此外，抗生素毒性作用及變態反應等，可導致腸黏膜損害引起腹瀉。

1.4 其他原因 如手術前腸道禁食、清潔灌腸、腸道抑菌藥物使用會引起腸液PH 值改變，微生態環境變化，腸道菌群失調，手術及麻醉引起腸蠕動不良、吸收障礙，移植后新發腫瘤，糖尿病等，均可引發相關腹瀉發生[4]，此外，其他藥物使用如質子泵抑制劑、利尿劑、含大黃制劑、補鐵劑、降壓藥物等，同樣易誘發腹瀉等不良反應。

2 腹瀉的診治

腎移植術后腹瀉往往被患者認為是移植術后相關藥物治療難以避免的胃腸道反應，易導致患者忽略，使患者就醫意識低，然而，長期慢性移植后腹瀉可導致患者脫水、營養吸收不良、擅自停藥、不遵從醫囑治療等，嚴重時可引發排斥反應、移植物丟失和死亡風險。因此，有必要優化和規范管理移植后腹瀉的診斷和治療策略。所有腹瀉患者都應該對其潛在腹瀉原因檢查，并停用不必要的藥物的使用，對不同的腹瀉原因進行特定的檢測，其包括糞便常規檢查、細菌培養，糞便卵和寄生蟲的發現，免疫抑制藥物的血藥濃度檢查如FK506血藥濃度監測，CMV和CDI的聚合酶鏈式反應(Polymerase Chain Reaction，PCR)及糞便乳鐵蛋白測定，細菌過度生長的呼吸測試，結腸鏡檢查等[23]；也有研究者推廣將腸道菌譜分析用于糞便細菌學檢驗，以便觀察腹瀉患者的腸道微生態情況，發現腹瀉的致病菌。如果這些測試呈陰性，且減少免疫抑制劑的劑量腹瀉仍然持續，應嘗試經驗性藥物止瀉、益生菌和/或無乳糖飲食[24]。腹瀉期間改善其營養狀況、糾正機體水電解質平衡等為重要基礎治療，應始終貫穿治療全程。

3 腹瀉對他克莫司影響

腎移植術后腹瀉對他克莫司影響受個體內變異而影響不同，國內外普遍研究結果顯示腹瀉導致他克莫司(FK506)血藥濃度增高，有研究顯示[25]，在腹瀉發作期間，FK506谷值(P＜0.000 1)，濃度-時間曲線(AUC)(P=0.017 3)和最大血藥濃度(Cmax) (P=0.017 3)顯著升高。幾乎在所有情況下，在一次腹瀉后升高的FK506低谷水平需要2～4周才能恢復到之前的水平。也有研究顯示[26]：在輕度腹瀉(每天2～3 次大便)中，他克莫司暴露的個體內變異性有限，不受輕度腹瀉的影響。

3.1 降低FK506代謝率 FK506主要通過細胞色素P450 酶系(主要是CYP3A 和p-糖蛋白)代謝，其不僅分布在肝臟而且在腸道[27]，隨著FK506通過胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸，代謝率逐漸降低。如果口服FK506 的受者有腹瀉，可以想象FK506 通過腸道的速度會增加，吸收的主要區域會轉移到回腸和結腸下部。其代謝能力相比十二指腸和空腸弱。同時，考慮到了肝功能障礙引起的FK506的低代謝可能，有研究者研究時已確保無肝功能障礙[25]，且另有研究顯示FK506 血藥濃度與肝功能指標無相關性，因此排除了肝功能對FK506血藥濃度的影響[28]。

3.2 減少FK506 的吸收速度 口服他克莫司(FK506)在胃腸道內被吸收，包括胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸。FK506口服主要在空腸、十二指腸吸收[29]，隨著FK506 進入小腸，十二指腸，空腸，回腸和結腸，吸收的速度逐漸降低。如果接受者腹瀉，腸道蠕蟲增加，主要吸收轉移到回腸和結腸時，吸收能力降低，可導致FK506最大血藥濃度的時間和波谷點延遲。

3.3 抑制FK506 相關代謝酶 SATO 等[25]研究認為腹瀉患者的腸黏膜炎癥和微絨毛改變可能會阻止CYP3A4 和p-糖蛋白代謝FK506，從而誘導FK506 血液濃度升高。研究中顯示：腹瀉后FK506谷水平持續升高2 周至1 個月后漸降至正常，該時期恰好對應于腸道中受損黏膜的再生時間。

3.4 血液濃縮 MITTAL等[30]認為長期腹瀉導致機體大量水分丟失，導致血容量降低，血液進一步濃縮導致他克莫司血藥濃度升高。

4 展望

腎移植術后腹瀉發病機制復雜，對患者影響不容忽略，腹瀉可使機體FK506 血藥濃度發生改變，同時FK506 也可引發患者腹瀉，但其具體的作用機制還需進一步研究。腎移植術后腹瀉與FK506 血藥濃度變化因果關系目前無法確定，但可以確定的是移植術后患者腹瀉時可引起患者體內FK506 血藥濃度普遍增高。而FK506 臨床治療窗窄，其藥代動力學因個體藥效學變異而變得復雜。因此，腎移植術后免疫治療藥物濃度監測必不可缺少，特別是腹瀉期間更需要頻繁監測，減少暴露不足引發排斥風險或暴露增加導致不良反應的發生，臨床醫師必須意識到，在腹瀉發作期間，由于腹瀉影響FK506的吸收及代謝速度，從而導致FK506 最大血藥濃度的時間和波谷點延遲，FK506 峰值可能出現在應觀察到低谷水平的時間。此時應慎重考慮減少FK506 的用量。當腎移植術后患者腹瀉發生時，除取患者糞便常規檢驗、菌培養等外，需強調重視血藥濃度的檢測。總之，對腎移植術后腹瀉與FK506等免疫抑制劑的關系研究，將有利于明確腹瀉發病機制，同時更加有助于免疫治療劑量調整。