認識腫瘤基因檢測

陳臻瑤　鄒海

腫瘤本質上是一種基因病，腫瘤細胞相比正常細胞可以持續生長，與正常細胞相比腫瘤細胞發生了基因突變，持續的突變累積會導致腫瘤的發生，但并不是所有的突變都參與腫瘤的發展。腫瘤基因檢測的目的是檢測腫瘤發生的突變，根據檢測的結果醫生可以選用合適的分子靶向藥物、免疫藥物用于治療。

哪些人群需要做腫瘤基因檢測

首先，腫瘤基因檢測主要是針對腫瘤患者和有腫瘤家族史的人群，適用于以下幾種情況：包括術前新輔助靶向或免疫治療的患者；無法手術，考慮靶向或免疫治療的患者；術后復發檢測的患者；靶向治療耐藥后的患者；有腫瘤家族史或家族成員具有已知的遺傳突變等。

如何選擇腫瘤基因檢測方法

目前國內從事基因檢測的公司較多，各個公司推出的產品也是紛繁復雜，讓普通老百姓一時不知道從何下手。對于腫瘤患者和有腫瘤家族史的人群可以到醫院咨詢醫生，讓專業人士提供專業的建議。另外，目前很多規模較大的三甲醫院已經獨立開展腫瘤基因檢測業務，腫瘤患者可以前往已經開展相關業務的醫院咨詢。

如何采集患者的體液標本

腫瘤基因檢測通常需要采集患者的體液標本（血液、胸水、腹水、腦脊液等）和組織標本（手術、活檢等）進行檢測，體液標本采集更容易，組織標本檢測的結果更為準確，建議有條件的患者同時加測這兩種標本，若組織標本無法獲取可只測體液標本。

如何選用靶向藥治療肺癌

下面以肺癌為例簡單介紹一下肺癌相關的靶向治療藥物。肺癌中最常見的病理類型為腺癌和鱗癌，約占全部原發性肺癌的80%左右。其次為小細胞癌，約占15%。其他少見類型包括：腺鱗癌、大細胞癌等。靶向藥物主要針對肺腺癌有效，其他類型的肺癌目前幾乎還沒有可用的靶向藥。肺腺癌靶向治療的靶點目前有：

●表皮生長因子受體（EGFR）

●間變性淋巴瘤激酶（ALK）

●c-ros肉瘤致癌因子- 受體酪氨酸激酶（ROS1）

●V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源體（BRAF）

●神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）

●轉染時重排癌基因（RET）

●間質表皮轉化因子（MET）

●人類表皮生長因子受體2（HER2）

●血管內皮細胞生長因子（VEGF）

針對EGFR 的靶向藥在臨床上的使用最為普遍，主要是因為亞裔人群的EGFR 突變率遠高于歐美人群，我國肺癌的EGFR 突變率約為50%，歐美人群約為15%。肺癌中針對EGFR 靶向藥主要分為一代、二代和三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）。一代EGFR-TKIs 藥物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，其中埃克替尼為國產自主研發的一代EGFR-TKIs。二代EGFR-TKIs有阿法替尼、達克替尼，二代EGFR-TKIs與一代相比藥物與靶點結合更牢固，不僅可以抑制人類表皮生長因子受體1（HER1）/EGFR，還可以抑制HER2。

三代EGFR-TKIs 主要有奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，其中伏美替尼和阿美替尼是國產的三代EGFR-TKIs，三代EGFR-TKIs 可以用于治療一代、二代EGFR-TKIs的繼發性耐藥。第四代EGFR-TKIs目前仍處于臨床實驗階段，還未上市。

ALK 靶點的突變主要是ALK重排。ALK 突變的發生率低于EGFR，目前ALK 抑制劑有三代，一代藥物有克唑替尼，適用于ALK 陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療；二代藥物有塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布加替尼，三代藥物為勞拉替尼。恩沙替尼是國產的二代ALK抑制劑，用于接受過克唑替尼治療后進展的，或者對克唑替尼不耐受的ALK 陽性NSCLC患者的二線治療。

ROS1靶點抑制劑主要有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、恩曲替尼等，克唑替尼同時具有ALK、ROS1 和MET 三個靶點，在ALK、ROS1 和MET 激酶活性異常的病人中克唑替尼均能發揮作用，恩曲替尼是靶向ROS1 和NTRK 的選擇性抑制劑，具有中樞神經系統活性以及穿透血腦屏障的能力，目前已經在國內上市。

BRAF 靶點突變頻率不高，屬于罕見突變，BRAF 的突變中以BRAF 基因的V600E 突變（BRAFV600E突變）最為常見，BRAF的抑制劑有達拉非尼、曲美替尼、維莫非尼等，目前已經在國內上市。

RET 融合基因突變是一種罕見突變，針對該靶點的靶向藥主要有塞爾帕替尼、普拉替尼、卡博替尼和凡德他尼等，這些RET 靶點的抑制劑對晚期RET 融合的肺癌和甲狀腺髓樣癌均有效。

MET 靶點的突變主要為MET14號外顯子跳躍突變，目前已有的靶向藥為卡馬替尼、特泊替尼和沃利替尼，其中沃利替尼為國產自主研發的MET抑制劑。

NTRK 基因融合屬于罕見突變，其在肺癌中發生率僅為0.2%，但是由于肺癌人群基數龐大，具有該突變的患者仍不在少數。其靶向藥為拉羅替尼和恩曲替尼，恩曲替尼不僅對NTRK 融合突變的患者有效，對ROS1 融合突變的患者也有效，它可以穿透血腦屏障，是臨床上唯一一款被證明對原發性和轉移性腦疾病具有良好效果的NTRK抑制劑。

HER2靶點的抑制劑在乳腺癌中已被廣泛使用，在肺癌中HER2基因突變的患者生存期較未突變患者短，主要分為基因擴增和突變，其在肺癌中的靶向藥為德喜曲妥珠單抗（T-zDXd）和恩美曲妥珠單抗（T-DM1），主要用于治療不可切除或轉移性HER2 陽性，之前接受過全身治療的非小細胞肺癌的成年患者，約60%的晚期肺癌患者使用德喜曲妥珠單抗后病灶縮小30%以上。

腫瘤基因檢測雖無法為每個腫瘤患者創造奇跡。但也能帶來新的治療希望和藥物選擇，不斷上市的各種靶向藥無疑是給腫瘤患者帶來了福音；幫助醫生更全面深刻地了解腫瘤的異質性為患者提供可能有用的信息、更高的測序深度以及更大測序數據量，這將有助于更全面更準確地解析腫瘤。

溫馨提示：

文中提及的分子靶向藥物和免疫藥物應前往正規醫院，在專業醫生的指導下使用。

編輯/ 趙玉遂