腦功能區膠質瘤手術策略及相關技術研究進展

屈洪彬，馬春曉

(河南大學人民醫院/河南省人民醫院 神經外科，河南 鄭州 450003)

腦功能區膠質瘤是指累及感覺運動區或語言區等皮質及皮質下結構的膠質瘤[1]。腦功能區膠質瘤的手術切除程度和神經功能的保護與患者的生存期和生活質量密切相關[2]。辨別好腫瘤的邊界是決定腫瘤切除程度的關鍵，明確毗鄰、受累或受侵犯的功能區皮層或皮層下組織是預防手術損傷造成術后神經功能障礙的最有效方法。如何在確保神經功能損傷最小化的同時提高手術切除程度是腦功能區膠質瘤手術面臨的巨大挑戰。隨著術前規劃、術中導航技術和功能區定位技術的發展及手術策略的轉變，功能區膠質瘤手術治療的預后也有了較大的改善。本文就腦功能區膠質瘤手術治療的研究進展作一綜述。

1 術前規劃

1.1 功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)

1.1.1基于任務的fMRI(task-based fMRI，tfMRI) 自Roy等[3]發現神經血管耦合現象，即皮質功能區域血流量隨神經功能激活而增加，同時耗氧量也隨之增加，隨后Ogawa等[4]提出了血氧水平依賴功能磁共振(blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI)，即通過測量患者執行特定任務時增加的BOLD信號進行磁共振成像，來進行腦功能區的定位。Tymowski等[5]的研究顯示，距離運動皮層fMRI活動區域超過5 mm進行手術切除，可大大降低術后神經功能缺損風險。張愷等[6]研究顯示，通過術前BOLD-fMRI可以精準規劃出語言功能區，對語言功能的保護意義重大。但受腫瘤影響，存在神經血管解耦現象，這導致假陰性區域的出現，影響了fMRI的準確性[7]。另外，對于小兒或活動障礙者，由于無法準確完成指令任務，無法得到準確的fMRI影像，這也會影響術前tfMRI對功能區定位的可信度。盡管tfMRI存在諸多局限性，仍是無創性定位皮質功能的發展方向。

1.1.2靜止狀態fMRI(resting state fMRI，rs-fMRI) 人在休息時，初級運動網絡區域仍存在自發性功能連接，即靜止狀態功能連接(restingstate functional connectivity，rsFC)[8]。Biswal等[9]研究發現，這種大腦功能連接與血液氧合或血流波動引起的低頻波動有關。rs-fMRI通過在患者靜止時評估BOLD信號的低頻波動以計算rsFC，進而評估功能連接區域的自發神經活動。Cochereau等[10]通過直接皮層下電刺激(direct subcortical stimulation，DsCS)驗證了rsFC與靜止狀態網絡的功能相關性，證實了rs-fMRI在確定感覺運動和語言網絡功能結構方面具有巨大潛力。另外，rs-fMRI不需要患者特殊配合，可在睡眠或麻醉狀態下進行，為小兒患者等提供了進行功能區定位的可能[11]。但是，目前該技術仍處于試驗階段，有待進一步研究。

1.2 彌散張力成像(diffusion tensor imaging，DTI)DTI利用神經纖維內水分子彌散運動的各向異性特征，使大腦中重要的白質區可視化，來提供神經系統連接性數據，指導神經外科醫生制定手術方案。一項關于58名受試者的前瞻性隊列研究，通過DsCS證實了DTI與錐體束映射的高度一致性。DTI的敏感性和特異性分別為92.6%和93.2%[12]。但是，研究發現，在存在交叉纖維的情況下，DTI無法解決每個體素限制的多種纖維方向性而失準，甚至出現誤導信息[13]。盡管利用高階模型的高角分辨率擴散加權成像(high angular resolution diffusion-weighted imaging，HARDI)可以產生更準確的纖維取向，但尚未廣泛應用于對術前手術方案的指導[14]。

1.3 導航經顱磁刺激(navigated transcranial magnetic stimulation，nTMS)nTMS技術指在導航系統的輔助下，通過精確磁刺激誘發神經元的興奮或擾亂神經元的正常電生理活動，實現對大腦皮質的點刺激，進行功能區定位[15]。一項對于35例術前應用nTMS進行功能定位的研究顯示，nTMS對語言功能的特異性為66.7%，陰性預測值為74.1%，且nTMS運動圖譜與功能定位金標準的DsCS結果一致[16]。最近的一項Meta分析結果進一步證實了術前使用nTMS運動圖不僅可減少術后永久性運動缺陷的發生，還可提高腫瘤總切除率[17]。盡管關于nTMS的研究取得了可喜的成果，但仍有如nTMS可能誘發癲癇發作等相關并發癥的報道，因此需進一步研究[16]。

1.4 影像融合技術隨著神經導航的不斷發展，單一影像導航技術的優缺點逐漸顯現，影像融合技術通過綜合多方面影像信息而備受關注。Panigrahi等[18]在61例島狀神經膠質瘤患者術前使用fMRI和DTI輔助制定手術計劃，取得了較好的手術切除和神經功能保護效果。影像融合技術應用于立體定向活檢中可有效提高穿刺活檢的成功率，降低并發癥發生率[19]。隨著影像融合技術與術中MRI(intraoperative MRI，iMRI)導航聯合研究的開展，有望實現功能區膠質瘤術中實時功能導航。

1.5 3D打印技術3D打印技術指將CT或MRI等影像資料通過計算機3D建模并轉換為實物的技術。隨著諸多輔助定位膠質瘤邊界及功能區技術的不斷完善，膠質瘤的3D打印實體模型逐漸發展起來[20]。盡管3D打印技術在膠質瘤領域仍處于研究階段，但其在功能區膠質瘤患者術前宣教及術中應用方面均展現出巨大潛力[21]。

2 術中輔助技術

2.1 iMRIiMRI即通過術中不斷更新MRI圖像以實時顯示腫瘤切除進度，優化手術方法，提高腫瘤切除率。有研究顯示，iMRI可在不增加神經系統并發癥的同時提高膠質瘤的全切率，延長無進展生存期及總體生存期[22]。但是，由于iMRI操作繁雜、耗時，增加了手術總時長，不過Ahmadi等[23]研究顯示，盡管iMRI的應用延長了手術時間，但其并未提高感染發生率。總體而言，iMRI的優勢大于其自身的缺點，目前真正限制iMRI在臨床推廣普及的因素在于其設備昂貴且需配備專業技術人員等。

2.2 術中fMRI(intraoperative fMRI，ifMRI)

2.2.1術中tfMRI(intraoperative tfMRI，itfMRI) itfMRI技術即fMRI與iMRI技術的結合，在清醒麻醉下于術中獲取感覺、運動及語言皮層的激活區。Rigolo等[24]回顧性分析18例因DsCS存在問題或無法獲得其結果而借助itfMRI完成手術的患者的臨床資料，發現其術后神經功能缺陷發生率與完成DsCS的患者比，差異無統計學意義，說明itfMRI可作為DsCS的備用替代。但itfMRI數據的獲取不僅耗時耗力，還需專業設備，限制了該技術的發展和普及。

2.2.2術中靜息狀態fMRI(intraoperative resting state fMRI，irs-fMRI) irs-fMRI即將rs-fMRI與iMRI結合以在術中獲得更精確的神經功能信息。由于在睡眠和麻醉下rsFC仍然存在，irs-fMRI的數據獲取不需要患者主動參與，因此irs-fMRI較itfMRI操作更方便。Roder等[25]通過對12例irs-fMRI輔助中央區域和鄰近中央區域病變切除患者進行研究，發現irs-fMRI可用于預測患者的預后。但由于目前irs-fMRI數據處理復雜且耗時，無法立即獲得術中掃描結果，失去了在術中進行手術方案指導的意義。

2.3 功能超聲(functional ultrasound，FUS)FUS是一種通過提高多普勒成像靈敏度來測量微小血管中的血容量，進而對全腦血容量瞬時變化進行成像，再利用神經血管偶聯原理識別腦激活區域的方法[26]。Imbault等[27]的研究顯示，在清醒和麻醉患者中，FUS可以識別、標測和區分在任務誘發的皮質反應過程中溝深范圍內的大腦激活區域。隨著微氣泡造影劑、高分辨率超聲等技術的發展，FUS對血管內血容量的測量能力顯著提高，但其在膠質瘤手術中的應用仍處于臨床研究階段。

2.4 術中喚醒聯合神經電生理技術術中喚醒聯合神經電生理是指在術中某一階段使患者保持清醒以配合術者完成語言和動作指令等，并通過電生理技術進行語言和運動等功能缺損的監測，從而指導腫瘤切除深度，以降低術后神經功能損傷的發生率和損傷程度。張鑫等[28]報道了56例術中喚醒配合神經電生理監測輔助切除運動區膠質瘤的案例，結果顯示僅有4例患者出現新發神經功能障礙，腫瘤全切除率達51.8%。有研究顯示盡管部分患者術中監測到神經功能損害，但多數患者屬于短暫性神經功能損傷，通過后期功能鍛煉可基本恢復，永久性神經功能損傷的發生率較低[29]。喚醒麻醉對麻醉醫生有較高的要求，且在挑選患者時需考慮到其心理成熟度，并不適用于所有患者。另外，術中電刺激可能誘發癲癇等問題亦有待進一步解決。

3 手術策略

3.1 聯合導航手術隨著多模態fMRI、FUS、術中喚醒及神經電生理監測等技術的不斷發展，單一輔助技術的優缺點逐漸明確，多技術聯合輔助手術通過優勢互補，展現出強大的生命力。丁宛海等[30]通過多技術聯合輔助手術治療45例大腦運動區膠質瘤患者，術后有效降低了肌力下降的發生率。康劍等[31]發現在丘腦膠質瘤手術中聯合應用多技術不僅可提高手術切除程度，且對患者卡氏評分的影響較小。目前，關于多技術聯合輔助手術方案的研究日漸增多，有望成為功能區膠質瘤手術未來的發展方向。

3.2 激光間質熱療(laser interstitial thermal therapy，LITT)LITT是一種針對腦腫瘤和其他中樞神經系統疾病的微創治療方式，其利用放置在腫瘤中的高功率激光，激發和釋放熱能，導致腫瘤細胞破裂和凝固壞死。但是，由于既往無法精確監測和控制熱損傷，限制了LITT在腦腫瘤中的進一步應用。隨著近年來激光技術和MRI熱成像技術的進步，LITT在腦腫瘤治療中的價值再次受到重視。Hafez等[32]成功利用LITT分期手術治療了1例68歲的左半球占優勢的島狀病變患者，證明了LITT治療功能區膠質瘤的可行性。Shah等[33]的研究顯示，91例患者共接受了100次LITT手術，術后并發癥發生率僅為4%。在治療深部腫瘤時，LITT的細微偏差都可能導致皮質脊髓束熱損傷，造成術后運動功能障礙[34]。盡管受激光探針設計、監測和成像局限性的限制，LITT仍有望成為那些難以通過手術切除病變、不是手術候選者或其他標準治療方法均無效的患者的更安全的替代治療方法[35]。

3.3 多階段手術多階段手術是針對侵犯重要功能區的WHO Ⅱ級神經膠質瘤的新型手術方式，其在膠質瘤切除不完全的情況下，通過腦重組來實現功能保留，并在再生不良前進行第2次手術[36]，目的在于優化切除質量并使后遺癥風險最小化。Martino等[37]通過對19例復發WHO Ⅱ級神經膠質瘤患者再次手術進一步證實，隨著腫瘤復發增長及功能皮質的重組，原本無法一次手術切除的腫瘤，可再次手術以擴大切除范圍，且不影響患者生活質量。有研究將該方式與化療結合，在術前或再次手術前進行化療，誘導腫瘤縮小并促進功能再分配，以在保護功能的前提下提高手術切除范圍[38-39]。Ferracci等[40]研究發現，彌漫性低級別膠質瘤表現為非經典復發模式，其會超出傳統的慢性和局部腫瘤再生長，為二次手術帶來困難。盡管多階段手術概念尚不完善，但仍為部分功能區膠質瘤患者治療方案的制定提供了新思路。

4 展望

隨著新型手術輔助技術的發展和對神經連接體及腦功能網絡認識的加深，腦功能區膠質瘤的治療方案出現了更多的選擇和策略。目前，多模態功能神經導航、FUS、術中喚醒聯合神經電生理監測及3D打印技術等逐漸應用于臨床，單一技術的缺點逐漸顯現，關于多技術聯合輔助手術的研究逐漸增多，并有望成為新的發展方向。激光間質熱療再度興起，為部分功能區膠質瘤患者提供了新的非開放手術方案。多階段手術概念的提出，為難以一次切凈的功能區膠質瘤患者的手術治療提供了新策略。隨著功能區膠質瘤精準手術治療理念的提出，相關研究逐漸增多，目標為達到腫瘤切除最大化和功能保護的雙贏效果。