血液灌流及血液透析救治1例鹽酸地芬尼多中毒患兒

潘家龍，賴乾鴻，彭姝婷，諶崇峰，楊方

(暨南大學附屬第一醫院 兒科，廣東 廣州 510630)

兒童急性中毒屬于臨床急癥，是導致兒童死亡的重要原因之一，是值得關注的重大公共衛生問題。部分物質可導致嚴重的臨床后果甚至死亡，較常見的有百草枯等[1]。鹽酸地芬尼多作為一種非吩噻嗪類止吐藥，具有良好的抗眩暈及鎮吐作用，兒科很少應用，適量服用時對人體是安全的，但現實生活中仍有過量服用地芬尼多自殺及意外中毒事件發生。該藥物中毒無特定解毒劑，屬于中小分子量物質，蛋白結合率為42%～70%，血液灌流對中大分子量、蛋白結合率高的物質有較好的吸附作用，因此早期血液灌流對于地芬尼多中毒的治療極為重要。現報道血液灌流及血液透析成功救治1例鹽酸地芬尼多中毒患兒，并復習相關文獻。

1 病例介紹

患兒，女，12歲，體質量40 kg，3 d內服用鹽酸地芬尼多3 000 mg(共120片，每片25 mg)，出現肢體運動不協調、無法自行站立、失語、頭暈5 h就診于暨南大學附屬第一醫院，遂收入院。入院查體：意識不清，譫妄，恐懼面容，顏面部潮紅，全身皮膚無黃染、出血點及瘀點、瘀斑，雙瞳孔散大，直徑均約為4.5 mm，對光反射遲鈍；心音有力，心律齊，心率每分鐘130次，各瓣膜區未聞及雜音；雙肺呼吸音對稱，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；腹平軟，無膨隆及凹陷，未捫及包塊，無壓痛及反跳痛，腸鳴音約每分鐘5次；生理反射存在，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。

入院輔助檢查：白細胞8.46×109L-1，淋巴細胞百分比12.3%，中性粒細胞百分比83.8%，血紅蛋白135 g·L-1，血小板267×109L-1，丙氨酸氨基轉移酶17 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶24 U·L-1，血尿素氮3.22 mmol·L-1，血清肌酐46 μmol·L-1，鉀離子4.09 mmol·L-1，肌酸激酶同工酶MB 25 U·L-1。

入院后給予心電監護、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液、靜滴甘露醇脫水降顱壓、洗胃灌腸等治療，入院30 min內患兒抽搐2次，為全身性大發作，表現為意識喪失、呼之不應、雙眼凝視、眼球上翻、唇周發紺、四肢抽搐，無口吐泡沫，無大小便失禁。靜脈推注地西泮5 mg止痙治療，抽搐癥狀緩解。急查彌漫性血管內凝血全套提示：活化部分凝血活酶時間34.7 s，D-二聚體260 μg·L-1，肌鈣蛋白0.001 μg·L-1，肌酸激酶82 U·L-1，肌酸激酶同工酶MB 19 U·L-1，鈣離子2.24 mmol·L-1，鉀離子4.22 mmol·L-1，乳酸脫氫酶193 U·L-1。立即在靜脈麻醉下行右側頸內靜脈置管術。置管成功后，于入院3 h后行血液灌流2 h及血液透析4 h治療。血液灌流2 h治療后，患兒神志較前清楚，呼之能應，定位不準確，自言自語，未再抽搐。查體：譫妄，顏面部稍潮紅，雙瞳孔直徑均約為4.0 mm，對光反射稍遲鈍；心音有力，心律齊，心率每分鐘120次，各瓣膜區未聞及雜音；雙肺呼吸音對稱，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；腹平軟，無膨隆及凹陷，未捫及包塊，無壓痛及反跳痛，腸鳴音約每分鐘5次；生理反射存在，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。繼續給予血液透析4 h治療。第2天患兒昏睡狀態，呼之能應，伴有低熱，最高體溫37.5 ℃，雙瞳孔直徑均約為3.0 mm，對光反射靈敏，心肺腹查體未見異常。繼續給予血液灌流2 h及血液透析4 h治療。入院第2天行頭顱CT檢查提示：頭顱CT平掃未見異常。第3天，患兒神志清楚，訴咽痛、枕后疼痛，精神狀態可，肢體運動協調，可自行站立、行走，自訴走路踩棉花感，步態正常，發音正常，對答切題，無其他不適。查體無異常。遂停止透析治療，給予對癥支持治療。入院第4天行頭顱MRI平掃檢查提示：右側頂葉、顳葉及右側側腦室后角旁腦白質少許脫髓鞘改變。入院第7天行24 h動態腦電圖檢查提示：右側枕、后顳區可見極少量中波幅的負相尖波，以右側枕區明顯。結論：異常同齡組腦電圖。抽血復查指標未見異常。在院觀察10 d后，患兒治愈出院，1個月后隨診未見異常。

2 討論

鹽酸地芬尼多是一種非吩噻嗪類止吐藥，主要用于治療Meniere病以及迷路病變引起的眩暈及嘔吐。自從1967年在美國首次獲得批準以來，該藥已在拉丁美洲和亞洲廣泛使用，并可導致偶發性自殺和意外中毒，但其毒性或致死濃度范圍尚未確定[2]。地芬尼多能擴張痙攣的血管，改善椎基底動脈血流量，調節前庭神經系統，阻斷前庭神經末梢傳出的神經沖動，抑制嘔吐中樞和(或)延腦催吐化學感受區，從而發揮抗眩暈及鎮吐的作用[3]。地芬尼多無臭，呈酸性，易溶于甲醇、乙醇和熱水，可通過口服、直腸注入等方式給藥[4]。地芬尼多的治療劑量一般為每次25～50 mg，每天不超過3次。地芬尼多化學性質穩定，代謝迅速，普通片口服1.5～2.5 h后血藥濃度達到峰值，消除半衰期為9.15 h，濃度分布由高到低依次為心、肝、脾、肺、腎、腦及肌肉，主要代謝場所為肝臟。動物實驗結果提示，通過灌胃給予大鼠地芬尼多，48 h后可發現大鼠尿液及糞便中無原藥[5]。但也曾有文獻報道，其主要代謝場所為腎臟，約90%以原型經腎臟排出[6]。關于地芬尼多的代謝場所尚有待進一步研究。該藥物中毒癥狀包括恐懼、譫妄、狂躁不安等，在病史不明時易被誤診為腦膜腦炎[7]。

本例患兒在3 d內多次連續服用藥物，有明確服藥史，后出現失語、定向障礙及譫妄等癥狀，并以此為首發癥狀就診。入院后給予催吐、導瀉、甘露醇降顱壓，并進行血液灌流及血液透析治療。經血液灌流治療后，患兒神志逐漸清楚，癥狀較前緩解。血液灌流是將患者血液引出與吸附劑接觸，以吸附的方式清除體內某些代謝產物、外源性藥物或毒物，然后將凈化后的血液重新輸入患者體內，從而達到治療目的。血液灌流在急性中毒中能有效清除有毒物質及相關炎癥物質，在許多毒物的救治中起關鍵作用[1]，其中包括有地芬尼多、卡馬西平等藥物[8]。血液灌流對于大中分子量的、蛋白結合率高的毒物有很好的吸附作用[9]，地芬尼多分子量為309.445 Da，屬于中小分子物質，蛋白結合率為42%～70%，因此血液灌流在地芬尼多中毒的治療中起關鍵作用。同時由于驚厥缺氧、地芬尼多抗膽堿能作用增加，造成心肌細胞損傷，發生低血壓[10]、心率失常等，導致室性心動過速、呼吸暫停等惡性事件發生。有報道稱，該藥物被大量服用后出現驚厥全面發作，出現室性心動過速合并呼吸衰竭[11]。由于該藥物中毒無特定解毒劑，因此中毒后盡早行血液灌流治療尤為重要。有文獻報道，在急性中毒8～16 h內行血液透析和(或)血液灌流效果最佳，因此時藥物或毒物濃度達最大值，且多以游離狀態存在，所以清除有效率最高[12]。

在國內，成人地芬尼多中毒的病例中大多以心律失常、低血壓以及昏迷等為首發癥狀，而本例患兒以神經系統為首發癥狀。有報道發現，兒童地芬尼多中毒后可出現驚厥全面發作，考慮與小兒神經系統發育不成熟、血腦屏障發育不成熟、對毒物耐受性欠佳、對毒物吸收迅速等原因有關，從而導致兒童地芬尼多中毒以神經系統癥狀為首發多見。目前，關于地芬尼多中毒的病例數及相關文獻報道有限，成人與小兒首發癥狀之間的差異是否存在統計學意義，仍需進一步研究。本例患兒雖未出現室性心動過速及低血壓，但在地芬尼多的致死事件中，發生室性心動過速合并心臟驟停[13]，需引起臨床醫生警惕，避免不可挽救的并發癥發生。