慢性腎臟病患者營養不良與腸道菌群紊亂之間關系的研究

孫 鈺，劉 鋒，李 娜，楊 爽

(吉林大學中日聯誼醫院 腎病內科，吉林 長春130033)

慢性腎臟病(CKD)是指各種原因引起的腎臟結構和功能障礙≥3個月，包括腎小球濾過率(GFR)正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常；或不明原因的GFR下降(≤60 ml/min)超過3個月。據統計2012年我國慢性腎臟病的發病率為12.8%，約1.195億人[1]。慢性腎臟病已經成為重要的公共衛生問題，不僅由于其高發病率及死亡率，同時它也是心血管疾病的一個獨立危險因素，是該人群死亡的主要原因之一[2]。當腎臟病進展至終末期時，則需要腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎移植，不僅影響患者的生活質量，容易引起相關并發癥，同時也給患者和國家帶來巨大的經濟負擔。近年來，人們開始逐漸重視CKD患者的營養狀況，腸道菌群與其存在復雜的關系。

1 慢性腎臟病患者營養不良

蛋白質—能量消耗(PEW)的概念是由國際腎營養和代謝學會(ISRNM)于2008年提出的，指在慢性腎臟病中發生的蛋白質能量不足和分解代謝變化，是導致慢性腎臟病高發病率和死亡率的原因之一[3]。其特點是營養和熱量攝入不足、體重指數(BMI)降低、低白蛋白血癥、微炎癥狀態和進行性骨骼肌消耗[4]。發生蛋白質—能量消耗的原因很多，包括慢性腎臟病患者飲食限制和食欲差導致的食物攝入不足、激素水平失衡、微炎癥狀態、代謝功能異常等[5]。目前對于PEW尚無明確的診斷標準，常用營養指標和實驗室指標評估慢性腎臟病患者的營養狀況，由于各研究的診斷標準不同，慢性腎臟病營養不良在CKD的不同階段發病率為20%-50%不等[6]。許多CKD患者存在不同類型的營養不良，然而多數患者都未接受正規營養治療，大部分醫院也沒有評估和監測CKD患者營養狀況的標準和措施，我們應提高對慢性腎臟病患者營養不良的重視。根據ISRNM提出的PEW概念，營養不良的評估需基于臨床、人體指標測量、身體成分參數、激素水平及實驗室指標等進行綜合評定，且營養不良是一個動態過程，需要對營養狀況進行初步評估并隨后進行監測，在臨床實踐中執行較為困難。后來，Moreau Gaudry等人提出了一種新的簡化分類法，增加了一個新的標準，即血肌酐/人體表面積(Scr/BSA)代替肌肉消瘦類別中隨著時間的推移而減少的肌肉質量[7]，它易于測量，并且可以早期診斷蛋白質消耗，不需要等待3-6個月觀察肌肉質量的損失，就可以做出診斷并實施治療措施。

2 慢性腎臟病患者腸道菌群紊亂

人體腸道內微生物群是一個復雜的生態系統，包含有100多萬億個微生物細胞，包括擬桿菌、鏈球菌、乳酸菌等，其中97%為厭氧菌，它們與人體處于健康的共生關系，可以保護宿主不受病原體侵害、調節免疫系統、代謝碳水化合物和脂類物質等保持營養平衡[8]。有相關研究報道，與健康對照組相比，慢性腎臟病患者中腸道菌群的構成存在差異，當腸道內菌群失調時，腸道源性尿毒癥毒素如硫酸吲哚酚、對甲酚硫酸鹽、三甲胺氧化物、胺、脂多糖等物質的積累，導致腸道屏障功能受損、細菌易位，毒素入血引起全身炎癥反應、腎臟微炎癥狀態、腎小球和腎小管的損傷，加速了腎功能的進展[9,10]。

近期有研究介紹了腸道微生物群在慢性腎臟病的發生、發展中的重要性。呂晨蕭等人[11]，通過16s rDNA 測序技術研究 CKD5 組( CKD5-NHD 組和 CKD5-HD 組) 與健康對照組腸道菌群構成的差異，結果顯示，健康對照組中,擬桿菌門、γ-變形菌綱、腸桿菌科等占優勢，在慢性腎臟病透析患者組中,腸球菌科、真細菌屬、紅桿菌科等豐度較高，而在慢性腎臟病非透析組中,放線菌門、雙歧桿菌屬、紅蝽菌目等為主要優勢菌群。由于腸道微生物菌群失調，食物進入腸道時，蛋白質和胃腸道中其他含氮物質的細菌發酵增加而致使尿毒癥毒素的產生和積累；另外由于腸上皮細胞屏障的損害以及腸道微生物群的改變，內毒素和細菌進入血流，所致內毒素和細菌在胃腸道中的易位。這些以腸道為中心的改變會對CKD患者產生相關的系統性后果[12]，病原菌及毒素穿過腸壁侵入腸系膜淋巴結、肝臟、脾臟及血液，激活全身免疫系統，促進其釋放大量的細胞因子、炎癥因子、氧自由基等細胞有毒物質，再次加重腸粘膜本身的炎性損傷，氧化應激又可促進細胞和內毒素的移位，形成惡性循環。

3 慢性腎臟病患者營養不良與腸道菌群紊亂

3.1 慢性腎臟病患者營養不良與微炎癥狀態

蛋白質—能量消耗與微炎癥通常同時發生于慢性腎臟病患者中，兩者互相作用，被稱為營養不良—炎癥復合體綜合征(MICS)[13]。目前，營養不良和微炎癥被認為是慢性腎臟病患者預后不良的重要因素之一。微炎癥狀態在慢性腎臟病營養不良的發生中起到重要作用。促炎性細胞因子通過激活細胞內NADPH氧化酶，增加糖皮質激素水平、直接誘導骨骼肌胰島素和IGF-1抵抗，從而損害IGF-1信號傳導，破壞肌肉生長[14]。另外，多項研究表明，高循環水平的IL-6會導致炎癥性肌肉蛋白的丟失，在一定程度上，這些丟失是由IL-6信號的改變引起的，這種改變是由于包括血清淀粉樣蛋白a在內的急性期蛋白，通過轉錄激活因子3和細胞因子信號抑制因子3損害胰島素/IGF-1信號傳導的相互作用產生的[5]。有動物試驗研究證明，給動物輸注腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-1(IL-1)和白細胞介素-6(IL-6)等炎癥因子，導致肌肉蛋白質分解增加，致使肌肉萎縮[15]。血清白蛋白可以反映內臟蛋白質儲存的情況，可作為蛋白質營養不良的指標，有研究顯示，炎癥與白蛋白濃度下降有關，可降低白蛋白的合成和半衰期[16]，導致低白蛋白血癥。炎性細胞因子也可作用于中樞神經系統降低食欲[17]，減少蛋白質和能量的攝入，使白蛋白合成減少，加重低白蛋白血癥。微炎癥導致肌肉質量的改變、血白蛋白的減低等，均導致慢性腎臟病患者營養不良的發生。

3.2 慢性腎臟病患者腸道菌群紊亂與微炎癥狀態

導致慢性腎臟病患者微炎癥狀態的因素有很多，其中腸道菌群紊亂是重要因素之一。Vaziri[18]等人通過對慢性腎臟病患者和健康人群糞便的檢測，發現慢性腎臟病患者腸道菌群較健康人群發生了改變，腸桿菌科、短狀桿菌、假單胞菌科、鹽單胞菌科和發硫菌屬等菌群顯著增加，而乳桿菌科等對人體有益菌屬較健康人群下降。在CKD患者中腸道菌群失調，能直接或間接的誘導腎臟微炎癥狀態和全身炎癥反應，腎臟微炎癥狀態是具有隱匿性及持續性的免疫狀態，慢性腎臟病患者血液中高C-反應蛋白(CRP)可上調腎小管上皮細胞(CD320)受體的表達，CD320活化可觸發內皮細胞血管平滑肌、單核細胞和中性粒細胞的促炎癥反應[19]。另外含有腸桿菌科和變形桿菌科的革蘭陰性菌增多時，可通過破壞腸道粘膜屏障功能、增加腸道通透性，增加輔助性T細胞17與調節性T細胞的比率，使脂多糖和細菌進入循環系統[20]。除CRP外，腫瘤壞死因子、白細胞介素包括IL-1、IL-6等引起的炎癥反應、氧化應激反應均可導致慢性腎臟病患者微炎癥反應的級聯，使患者長期處于腎臟微炎癥狀態。食物中的酪氨酸和色氨酸通過腸道微生物群中的厭氧菌發酵產生對甲酚和吲哚，吸收后這些化合物在肝臟中進一步代謝生成對甲酚硫酸鹽和吲哚硫酸鹽[21]。有研究顯示，對甲酚硫酸鹽和吲哚硫酸鹽的積累可誘導炎癥，損害腎小管細胞，促進腎纖維化和腎小球硬化，導致CKD進展[22]。

有實驗證明，通過把慢性腎臟病患者及健康人腸道菌群移植到SD大鼠腸道，移植CKD患者腸道菌群的SD大鼠體脂比、體重、血白蛋白及膽固醇等營養指標較移植健康人腸道菌群的SD大鼠低，表明慢性腎臟病患者腸道菌群紊亂與慢性腎臟病營養不良的發生有關[23]，微炎癥在慢性腎臟病腸道菌群紊亂和營養狀態兩者之間起到關鍵作用。