放射性心臟病的超聲心動圖研究進展

毛麗娟，趙怡璇，呂冬梅

(吉林大學第二醫院 電診科，吉林 長春 130041)

胸部放射治療在乳腺癌，肺癌，食管癌和淋巴瘤等的治療中發揮重要作用。在胸部放射治療中，伴隨的心臟部位照射會增加所謂“放射性心臟病”的風險。胸部放射治療后心臟并發癥包括心包炎，冠狀動脈疾病，心肌梗死，瓣膜性心臟病，心律失常，非缺血性心肌病和心臟傳導系統損害等，統稱為放射性心臟病(radiation-induced heart disease,RIHD)[1]。放射心臟病的危險因素包括受輻射暴露的年齡小、伴隨心血管危險因素或已患心肺疾病、放射總劑量>30Gy或放射單次劑量>2Gy、合并心臟腫瘤或化療，左側胸部放療等[2]。

由于RIHD表現多樣性和放療技術的改進，目前很難確定RIHD的確切患病率。但是有數據表明在放射治療中，心血管疾病是最常見的非腫瘤性死亡原因[3]。因此不能早期識別潛在的放射性心臟病，會影響患者的生存率和生活質量。若能在放療后早期及時識別心肌功能變化，并預測長期的心臟毒性反應，對高危人群全面篩查，進行個體化治療，就能降低死亡率，產生最大的放療效益。超聲心動圖具有非侵入性、廉價、快速、可重復性等優點，已成為篩查、診斷、監測RIHD的首選影像檢查方法，特別是新涌現的超聲新技術，如組織多普勒成像(tissue doppler imaging，TDI)，應變/應變率成像(strain and strain rate imaging，S/SR)，斑點追蹤超聲心動圖(speckle tracking echocardiography)，實時三維超聲心動圖(real-time 3-dimensional echocardiography，RT-3DE)，負荷超聲心動圖(stress echocardiography)等，在放射性心臟病的早期監測等方面顯示出優越性[4]。

1 RIHD的分類

1.1 放射性心包炎(Post-radiation pericardial disease)放射性心包炎是放療后常見的心臟并發癥，患病率大約為6%-30%[5]；放射性心包炎的臨床過程分為急性、慢性、纖維素性、縮窄性心包炎四個階段；急性心包炎組織學改變為心包膜表面不同程度的纖維性滲出及心包纖維化、炎細胞浸潤；慢性心包炎的機制還需進一步研究，可能與微血管損傷相關[6]。臨床上心臟放射治療后數天或數月出現急性心包炎，大多數具有自限性，少數情況下，心包積液快速積聚導致心包填塞，出現致命風險，然而在當代的放療技術下，急性心包炎是少見的[7]；8%-30%的患者在放射治療十年后發展為慢性心包炎，導致心包增厚、僵硬、鈣化，其發病率與心臟受照射劑量密切相關。

1.2 放射性心肌病(Radiation-induced cardiomyopathy)放射性心肌病通常無癥狀，潛伏期長，臨床診斷率較低，僅為10%左右[8]。放療對心肌的影響主要表現為微血管密度減低、內皮細胞受損、vWF因子表達增加，從而導致心肌彌漫性纖維化；心肌廣泛纖維化與左心室舒張功能障礙有關，其嚴重程度與使用化療藥物及平均心臟輻射劑量相關。Saiki等研究170例進行當代放療的乳腺癌患者，結果表明左心室射血分數保留的心力衰竭(EFpHF)比收縮功能障礙更常見，EFpHF的風險與心臟輻射劑量有顯著相關性[9]。

1.3 放射性冠狀動脈疾病(Post-radiation coronary disease)缺血性心臟病是放療患者心源性死亡最常見原因，通常在放療后10年左右發現冠狀動脈病變，發病率大約為85%，與放療劑量，位置，時間等因素密切相關[10]；Nilsson等的研究表明接受放療的左側乳腺癌患者，冠狀動脈狹窄多累及左冠狀動脈前降支中遠端、對角支遠端，這可能與心尖部接受高劑量輻射有關[11]。放療后冠狀動脈病變與動脈粥樣硬化性心臟病基本相同，難以根據形態學改變區分。放療后冠狀動脈病變組織學表現為動脈管壁全層纖維化，中層平滑肌細胞減少，脂質沉積少[12]。

1.4 放射性瓣膜病(Post-radiation valvular disease)放射性相關瓣膜病的潛伏期較長，可達10-20年，多累及左側瓣膜，常見于二尖瓣和主動脈瓣；目前文獻表明與10年前接受放療的患者相比，20年前接受放療的患者出現主動脈瓣關閉不全的風險顯著增加(60% VS 26%)[13]。放射性瓣膜病病理改變為瓣葉增厚、鈣化，從而導致進行性瓣膜關閉不全或狹窄。

1.5 傳導系統功能障礙(Conduction system dysfunction)放療可導致傳導通路纖維化，主要表現為房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征、房顫、室性心動過速等，發生率約達5%[14]。

2 超聲心動圖在放射性心臟病中的應用

2.1 常規超聲心動圖超聲心動圖是評估RIHD最常用的方法，對心包積液、心包填塞、縮窄性心包炎、左室收縮功能和瓣膜病變的評估有重要價值。二維超聲上二尖瓣前葉基底部和主動脈根部結合處增厚鈣化是以往放射的標志，Desai等研究了173例進行心胸手術的RIHD患者，結果表明二尖瓣前葉和主動脈根部結合處增厚>6 mm是高死亡率的獨立預測因子[15]。左室射血分數(LVEF)是監測左室收縮功能最常用的指標，在2014年美國超聲心動圖學會/歐洲心血管影像協會(ASE/EACVI)共識將放射相關性心功能障礙定義為：與治療前比較，LVEF下降幅度>10%，并且LVEF<50%-53%[16]。根據ASE建議，對于左室容積分析和LVEF的計算，首選二維超聲雙平面辛普森法。然而，LVEF預測心臟毒性有很多局限性，RIHD患者多伴左室射血分數保留，并且LVEF明顯降低多發生于RIHD晚期，所以LVEF不易檢出RIHD細微變化，對放射性心臟毒性的早期監測不敏感，特異性也不高。同時，常規多普勒超聲多普勒能夠根據二尖瓣口流量、肺靜脈頻譜結合組織多普勒評估心室舒張功能；然而，值得注意的是，這些舒張功能參數對負荷變化高度敏感。

2.2 多普勒組織成像( tissue Doppler imaging,TDI)TDI是鑒別縮窄性心包炎與限制性心肌病敏感性和特異性均較高的指標，二者的二尖瓣環運動模式明顯不同；在縮窄性心包炎中，二尖瓣環間隔側E’>二尖瓣環側壁側E’，Palka等提出組織多普勒E’峰值速度>8 cm/s可用來排除限制性心肌病[17]。同時，TDI通過測量二尖瓣環收縮期峰值速度(S’)、二尖瓣環舒張早期峰值速度(E’)、二尖瓣環舒張晚期峰值速度(A’)進行左室收縮和舒張功能的定量分析。楊菲等研究放療后食管癌病人二尖瓣環S’、E’、E’/A’降低，A’升高，而傳統脈沖多普勒參數LVEF、E、E/A放療前后無差別，提示TDI技術能更敏感、更早發現RIHD[18]。但組織多普勒存在角度依賴性，僅能評價心肌的縱向運動，且受圖像質量影響較大。

2.3 二維斑點追蹤技術(2D-speckle tracking imaging，2D-STI)二維斑點追蹤超聲心動圖是一項可靠的、無角度依賴性的技術，它通過自動追蹤心肌組織中自然聲學斑點，定量分析心肌的整體長軸應變/應變率、整體圓周應變、整體徑向應變、左室扭轉，左室旋轉/解旋速度等，更準確地評估左心室整體及局部的心肌功能，在早期監測放療相關性心臟毒性方面發揮重要作用。在Armstrong等對1820例接受放化療的兒童期癌癥幸存者的隨訪中(中位時間23年)，在31.8%的患者中發現2D-STI整體長軸應變值減低，而僅僅5.8%的患者出現3D-LVEF減低[19]。由此可見，基于2D-STI的LVGLS、LVGCS能早于3D-LVEF發現心功能減退。然而Yu等隨訪了了47例之前接受化療的乳腺癌患者(放療平均心臟劑量<3Gy，中位時間6個月)，結果表明2D-GLS在放療前后沒有統計學差異[20]。

2.4 三維斑點追蹤技術(3D-speckle tracking imaging，3D-STI)三維斑點追蹤技術是一種基于二維斑點追蹤成像基礎上發展起來的新型超聲診斷技術。它通過對心肌聲學斑點的追蹤來分析心肌組織在三維空間內發生的形變，并獲取整體長軸應變/應變率、整體圓周應變、整體徑向應變、左室扭轉、左室旋轉、整體面積應變(3D-GAS)、收縮不同步指數(SDI)、整體功能指數(GPI)等參數，更加精準地反映心肌整體收縮和舒張功能[21]。研究顯示，在RIHD患者中，表現為左室舒張功能減退為主的限制性心肌病多于表現為左室收縮功能減退為主的擴張性心肌病，在Zhang等對放化療患者的研究中，線性回歸分析顯示3D GCS應變參數與隨后的舒張功能障礙相關；未來我們應該致力于大樣本的研究證實3D GCS在放療患者中指導臨床決策的價值[22,23]。Yu等采用3D-STI回顧性研究了53例兒童癌癥幸存者的左室力學改變，發現多參數聯合得出的整體功能指數(GPI)比左室扭轉等參數更敏感地檢測亞臨床心肌損傷[24]。但未來仍需要大量的前瞻性、多中心的研究證實GPI在RIHD中的價值。因此，GPI有望成為早期檢測RIHD的有力工具。

2.5 實時三維超聲心動圖( real-time 3D echocardiography，RT-3DE)三維成像技術可以克服雙平面方法計算左心室容積的幾何假設的復雜性問題，可準確計算容積，反映左室收縮功能的細微變化。2014年美國超聲心動圖學會(ASE)和歐洲心血管影像協會專家共識認為采用3DE測量的LVEF與心臟MRI測量值的相關性較2DE測量值好。同時，RT-3DE還具有更小的時間變異性、觀察者內部和觀察者之間變異性，重復性更好[16,25]。由于LVEF參數固有的局限性，其預測RIHD價值有待進一步驗證。經食管實時三維超聲心動圖可準確、有效地評估RIHD患者二尖瓣前葉和主動脈根部結合處增厚、鈣化，與風濕性心臟病瓣膜病變進行鑒別，但鑒于放射相關性食管損傷，應盡量減少檢查時間[26]。

2.6 負荷超聲心動圖及聲學造影(stress echocardiography and contrast echocardiography)負荷超聲心動圖主要用來評估放療引起的亞臨床心肌損傷和心臟儲備功能。Heidenreich等研究了294例接受放療(≥35Gy)的無癥狀霍奇金病患者，負荷心動圖發現12例有負荷誘導的節段性室壁運動異常，經過平均時間6.5年的隨訪，23例患者發展成典型的冠心病[27]。因此，負荷超聲心動圖可以識別有急性心肌梗死和心臟猝死風險的個體，進而對其早期干預，以最大限度的保護患者的心功能。

對于胸壁放療后的乳腺癌患者，心內膜回聲往往中斷不能清晰顯示，超聲心動圖檢查會影響左室容積及LVEF的測定，心室造影可以提高其精確度。雖然目前為止相關RIHD的研究中沒有明確超聲造影的指征，但是根據2017年EACVI對心肌造影劑的指南，對超聲圖像質量不佳的患者合理使用此技術，可以改善圖像質量[28]。

3 展望

心血管疾病和腫瘤是造成人類死亡的兩大最主要因素。放療技術的發展使腫瘤患者的生存率提高，同時也潛在地造成照射野內心臟損傷，心血管并發癥是癌癥幸存者死亡的主要原因；當前，規范心血管并發癥的診療流程對于腫瘤患者有重大意義。超聲心動圖具有簡單、安全、無創、可重復等優點，應作為放療患者評估心肌損傷的一種無創性常規篩選方法。在放療前心血管危險分層中，采用3DE測量的LVEF和2D-STI是常用的監測方法。目前，基于3DE的LVEF被認為是與MRI測量值相關性最好的指標。在放療中監測及放療后的隨訪中，STI技術和負荷超聲心動圖是放療患者心血管疾病二級預防的重要組成部分。未來超聲技術的發展將側重于采用3D-STI技術以早期發現放療后亞臨床心肌損傷。心臟平均照射劑量、左心室平均照射劑量、左心室照射體積百分比和心臟結構之間的關系還有很多未解之謎，相信未來STI技術會給我們帶來答案，使更多腫瘤放療患者受益。